阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心血管疾病关系的研究进展

穆热提·阿卜迪肖库尔 冯艳

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是睡眠时完全性或部分性上呼吸道的阻塞引起的反复发作的呼吸暂停和低通气[1]。呼吸暂停是指气流减少≥90%并至少持续10 s以上，低通气是指气流减少≥30%持续10 s或更长时间[2]。根据流行病学统计，在中年群体中男性患病率约为22%(9%～37%)，女性约为17%(4%～50%)[3]。近年来，OSAHS的发病率逐年升高，越来越多研究表明OSAHS与心血管疾病具有显著相关性，被认为是心律失常、高血压等心血管疾病发病可控的独立危险因素[4]。

但目前由于患者与医生对OSAHS缺乏足够的认识和了解，使众多的OSAHS患者未能得到明确的诊断和正规的治疗。OSAHS患者上呼吸道的阻塞可能会引起患者胸内负压升高、间歇性低氧和反复觉醒，导致自主神经系统功能紊乱、慢性炎症、血管内皮功能不全等，从而危及患者健康[5]。本文主要就OSAHS和心血管疾病的关系作一综述，以促进临床医生对OSAHS的认识和进行正确的诊治。

1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征影响心血管疾病的病理生理机制

OSAHS病理性呼吸会扰乱患者正常睡眠过程中的呼吸活动及交感、副交感神经的平衡，从而引起患者动脉血氧饱和度降低、高碳酸血症、反复觉醒、自主神经功能紊乱及大幅度的胸内压波动[6]。OSAHS影响心血管疾病的病理生理机制见图1。

1.1 胸内负压

睡眠期间发生上呼吸道的塌陷，导致气流完全或部分停止，但此时患者处于吸气相，所以会引起患者胸内负压的升高[6-7]。胸内负压的升高导致心脏内部和外部压力差增大，左心室透壁压(即左心室后负荷)增大；胸腔内负压升高还会使腹腔内血管扩张，心脏回心血量(即右心室前负荷)增加；缺氧导致白三烯、5-羟色胺等物质过量分泌，最终引起缺氧性肺动脉收缩，增加右心室的后负荷；右心室过度扩张导致心脏舒张期室间隔向左移位，限制左心室的充盈即左心室前负荷降低[7]，心脏负荷紊乱最终可导致心脏每搏输出量降低。

1.2 缺氧与高碳酸血症

缺氧和二氧化碳潴留刺激化学感受器，兴奋交感神经，使心率加快和血压升高，外周血管收缩，心脏后负荷进一步增大。反复的觉醒虽然有保护作用，但再氧合作用会进一步增加交感神经活性，血压和心率急剧上升[8]，同时会诱导氧化应激和活性氧物质的产生[7]，导致血管内皮损伤。缺氧代偿性引起红细胞增多、红细胞变形性下降，使血液处于高凝状态[9]。上述一系列因素导致心脏疾病的发生，最终可能会导致心力衰竭。

2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心律失常(房颤)

2.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心律失常的相关性

人类自主神经活动在正常情况下有昼夜节律变化的特点，在非快速动眼睡眠期间(约占睡眠时间的80%)交感神经活动减少而副交感神经活动增加[6,10]，OSAHS患者间歇性缺氧打破这种平衡，刺激交感神经兴奋。而且OSAHS患者因上呼吸道塌陷导致缺氧，为了防止窒息，人体保护机制会唤醒患者[11]，这些事件同样也扰乱了正常的睡眠节律。所以夜间患者交感迷走神经活动紊乱、胸腔负压改变及因缺氧造成的氧化应激和慢性炎症反应等都可导致心律失常的发生[12]。研究显示，重度 OSAHS患者发生复杂性心律失常的概率是不伴 OSAHS患者的2～4倍[13]。

2.2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与房颤

Hohl等[14]的研究发现阻塞性睡眠呼吸暂停的发作与房性心律失常的发生有关，研究也证明了OSAHS与房颤之间的相关性[15-17]。

心房有效不应期(effective refractory period，ERP)的延长使房颤不易发生，而ERP的缩短则更易发生房颤。倪瀚文等[18]在文章中指出OSAHS可能通过即时效应引起心房ERP缩短等心房肌电活动异常和慢性效应引起心房基质改变，最终导致心房基质及电生理重构，为房颤的发生及维持提供重要基础。Linz等[19]和张玲等[20]都在动物模型研究中发现心房ERP会随着呼吸暂停时间的延长逐渐缩短，房颤持续时间则逐渐增加。

患者胸腔内负压增大致左心房扩张、肺静脉口周围组织反复牵拉和重构，引起心房传导异常与连接蛋白调节失调，最终导致房颤[21]。同时，心房和肺静脉受到的张力增大，瞬时受体电位通道(TRP)和L型钙通道激活，钙离子向细胞内流增大，容易触发异位起搏，这也成为房颤易发的病理基础之一[14]。在离体的兔心脏中，心房扩张已被证明可以缩短心房的不应期[22]，心房不应期缩短、心房异质性增加、激发间隙增大，诱发房颤的可能性也增加[10,22-23]。

在肥胖患者中，心脏收缩舒张功能障碍和心外膜组织脂肪化可能与心房结构和电重构有关，从而促进了心律失常尤其是房性心律失常的发生[24]。Goudis等[12]证明在小鼠模型中OSAHS的存在与血管紧张素转换酶的表达增加以及基质金属蛋白酶-2合成减少有关，从而导致心房纤维化和心房结构重塑。反复缺氧诱发的化学反射性心动过速和高血压可增加心肌耗氧量，导致心房缺血[25]，同样缺氧可引起患者血活性氧含量上升，这二者可能会导致心房组织纤维化并导致房颤[12]。

3 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与高血压

3.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与高血压的相关性

一项针对OSAHS的研究[26]指出，OSAHS患者合并高血压时其呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index，AHI)明显高于单纯OSAHS患者，最长呼吸暂停时间、平均呼吸暂停时间、血氧饱和度<90%时间均延长。最近马焱等[27]在其研究中发现约有55%的OSAHS患者合并有高血压，而且睡眠呼吸暂停低通气严重程度与高血压分级呈正相关[28]。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与醛固酮

OSAHS患者间歇性缺氧刺激交感神经并激活肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统，特别是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生增加会促进外周血管收缩并增加醛固酮的产生[29]，导致夜间收缩压和舒张压升高，这一点可以从24 h尿液中检测的儿茶酚胺水平的升高中明显看出[28,30]。杨丽睿等[31]指出难治性高血压患者中AHI与血浆醛固酮(PCA)水平呈正相关。一项纳入了13项研究的荟萃分析[32]显示：OSAHS 患者PCA、AngⅡ水平较对照组有所升高。Wolley等[33]研究还发现在原发性醛固酮增多症(PA)患者中，拮抗醛固酮及肾上腺切除术治疗PA时，可降低 OSAHS 的严重程度。另有研究表明，醛固酮拮抗剂不仅可降低OSAHS患者的血压，同样也可以较大范围降低OSAHS的严重程度[34-35]。

3.3 血管活性物质和内皮功能紊乱

血管内皮细胞能生成包括一氧化氮(NO)在内的多种血管活性物质。NO在扩张血管、释放活性物质和抑制血管周围平滑肌细胞增殖方面发挥重要作用，从而可防止血管痉挛[36]。OSAHS诱导的低氧加剧氧化应激，可能改变内源性血管活性因子的生物活性[37]。氧化应激通过灭活NO活性、增加内皮素-1的产生，导致血管收缩，因此OSAHS介导的氧化应激可能是高血压的发病因素之一[38]。

另外，间歇性缺氧会产生游离氧自由基，使炎症介质增加[39]，全身性炎症被激活[40]。系统性炎症标志物水平在OSAHS患者中明显高于对照组，炎症反应导致内皮血管舒张功能障碍，与动脉僵硬程度增加有关[41]。OSAHS患者间歇性缺氧又恢复氧合，类似于缺血-再灌注损伤，也可能导致血管内皮功能紊乱[28]。

4 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病

4.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病的相关性

冠心病的传统危险因素包括性别、年龄、家族史等不可控因素和吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖等可控因素。但近年来的许多研究表明，AHI是动脉粥样硬化病变进展的独立危险因素[42]。OSAHS患者多伴有肥胖、脂代谢紊乱、高血压、心律失常等冠心病易感因素[43]。OSAHS患者心绞痛和心肌梗死的发生率较普通人群更高、更明显[44]。研究推荐，当夜间发生心绞痛、急性冠状动脉综合征、心肌梗死或心脏性猝死时无论男女都应考虑OSAHS[45]。OSAHS会使心肌受损和冠心病患者的死亡率升高，与急性心肌梗死的发病率呈正相关[46]，在ST段抬高型心肌梗死患者的5年随访中，试验组即伴OSAHS的患者组再发心肌梗死风险显著高于对照组[47]。

4.2 血管损伤及代偿性血液高凝状态

OSAHS患者随着睡眠呼吸暂停发作次数的增加和持续时间的延长，心功能进一步恶化，最终导致冠心病的发生[48]。OSAHS促进冠心病的发生机制仍需进一步研究，但一项对 OSAHS患者和对照人群血清比较的研究发现，OSAHS患者血清中白细胞介素-6和超敏C反应蛋白的水平明显高于对照组，其中肥胖因素并不影响这种差异[49]。除了血清炎性标志物外，OSAHS还会通过对患者糖脂代谢的影响，提高患者高脂血症和糖尿病的发病率[50]，而这些疾病恰好是冠心病的传统危险因素。Meta分析强调了循环炎症介质在OSAHS患者动脉粥样硬化发病机制中的作用[51]。

间歇性缺氧可重构骨髓微环境，调节造血功能[9]，而且低血氧刺激肾脏分泌过多的促红细胞生成素，增加红细胞生成[52]。纤维蛋白原可以促进红细胞黏着和血栓形成，研究发现与正常对照组比较，OSAHS患者血清纤维蛋白原明显升高[53]。Hong等[54]研究不同严重程度OSAHS与凝血功能的关系，发现凝血酶时间(PT)值与AHI呈负相关，中重度OSAHS与正常对照组比较，PT和国际标准化比值(INR)明显减小。这些因素均会使OSAHS患者的血液处于血栓前的高凝状态。呼吸暂停引起交感活性增强，使得外周血管收缩、心率增快、心肌耗氧量增加，还可诱发冠状动脉痉挛，这些因素可能与冠心病发病有一定的因果关系。

5 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心力衰竭

5.1 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与心力衰竭的相关性

心力衰竭患者中OSAHS发生率均较高，并对心力衰竭患者的预后评估有着重要意义[13]。以 AHI>15为界限，约超过50%的心力衰竭患者有着睡眠呼吸紊乱的情况，明显高于普通人群的患病率[55]。

5.2 心脏负荷紊乱及心肌收缩舒张功能障碍

OSAHS与左心室结构改变独立相关，血压升高可导致患者心脏后负荷增加，当合并OSAHS时可引起左心室向心性肥厚[56]。原发性高血压伴中重度OSAHS患者左心室收缩舒张功能下降较单纯高血压及高血压伴轻度OSAHS患者更明显[57]。正如前文所讲，胸腔负压增加，使得左室跨壁压增高及腹腔内血管扩张，导致心脏前后负荷增加。肾交感神经兴奋会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使钠水潴留，进一步加重心脏负荷。

肌球蛋白是动物心肌主要收缩蛋白，能与心室肌动蛋白有效结合。α-MHC和β-MHC在心肌中的比例是影响心肌收缩力及收缩速度的关键因素[58]。许利芳等[59]在兔子模型中发现手术组(上气道阻塞模拟组)左室收缩功能及左室心肌α-MHC相对表达量均显著低于假手术组和对照组，而β-MHC相对表达量显著高于其他2组，提示间歇低氧可能通过增加肌球蛋白胚胎基因再表达参与左室功能损害的发生。间歇性缺氧会使体内活性氧积蓄，活性氧可作用于细胞核及多种细胞器，最终导致心肌细胞凋亡、坏死、纤维化及其功能障碍[60]。

6 展望

根据前文所述的流行病学调查，中国目前患OSAHS的人约有3000～5000万，而且近年来OSAHS发病率逐年升高，越来越多研究表明OSAHS与心血管疾病具有显著的相关性。目前多导睡眠监测(PSG)是诊断OSAHS的金标准，可为患者提供科学准确的临床诊断。然而由于PSG仪器价格较昂贵、操作复杂、需患者入院留观至少7 h，加之此项检查一般仅在大型三甲医院开展，严重限制了OSAHS患者的筛查和诊断。OSAHS可引起心脏电生理和结构改变，最终会导致12导联心电图改变，心电图可作为一种简便、廉价及普遍的检查方法初步筛查和判断OSAHS的严重程度。

目前国内外关于OSAHS与心血管疾病之间联系的相关研究基本为基础研究，主要是分析OSAHS组心肌结构、心肌相关蛋白、离子及血管内皮功能等变化，研究基本上为动物实验，临床研究较少。关于心电图参数异常与OSAHS相关性的研究较少，理论基础较为薄弱。非OSAHS与OSAHS患者及不同严重程度OSAHS患者之间心电图异常水平是否存在差异，这方面的研究国内外尚未报道，因此对OSAHS患者开展心电图参数研究是极其重要的。心电图检查方法简单、对设备要求低、普及率高、易操作且可行度高，对有打鼾、白天嗜睡等症状，疑似为OSAHS的患者进行心电图参数分析，初步筛查和判断OSAHS的严重程度，有条件的再进一步行PSG监测，及早发现并积极治疗OSAHS能够有效降低心血管不良事件的发生，从而减轻患者负担和节约公共卫生资源。