用判断临床无肌病性皮肌炎/银屑病严重程度的方法预测新型冠状病毒肺炎是否进展为急性呼吸窘迫综合征

杨琦，曹华，郑捷

作者单位：200025上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科（杨琦，曹华，郑捷）

2019年12月，在中国武汉出现了新型冠状病毒 肺 炎（nove oronavirus disease，COVID-19）。部分患者发病1周后出现急性呼吸窘迫综合征（acut espirator istress syndrome，ARDS），死于呼吸衰竭。有报道COVID-19患者中ARDS的发生率为17%[1]。在治疗中，除了抗病毒和呼吸支持治疗外，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是否应用存在分歧，Russell 等[2]认为不应使用GC。笔者认为在发生ARDS后使用GC治疗是必要的，但COVID-19患者ARDS发生前如能准确预测更为重要。对有可能发生ARDS的患者在给与抗病毒药物、静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）等治疗的同时，给予适当剂量的GC以避免进展为ARDS。因此，如何能早期预测ARDS的发生是其关键。

笔者长期从事临床无肌病性皮肌炎（clinica myopathi ermatomyositis，CADM）/ 皮 肌 炎（dermatomyositis，DM）并发急进型肺间质病变（acut nterstitia neumonia，AIP）的临床研究。并发AIP的CADM/DM患者，其临床症状、病程、影像学与COVID-19、重症急性呼吸器官综合征（sever cut espirator yndrome，SARS）、中东呼吸综合征（eas espirator yndrome，MERS）极其相似，1 个月甚至1周内死于呼吸衰竭。笔者研究发现抗黑素瘤分化基因5（melanom ifferential-associate ene 5，MDA5）抗体筛查可以很好的预测CADM/DM 患者是否进展为AIP[3,4]。既往是根据皮损类型来判定患者是否会进展为AIP，这就要求临床医师具有非常丰富的经验。根据血清抗MDA5抗体水平和特征性皮损即可早期判断患者是否会发生AIP，据此给予大剂量GC联合静脉滴注环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）而并非单一的GC冲击疗法，提高了患者的生存率。

除了抗MDA5抗体和特征性皮损外，笔者团队一直在寻找预测AIP发生的其他血清学标志，既往的研究结果显示与AIP呈相关性的主要血清学标志有细胞因子、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。由于CADM/DM患者发生AIP的临床症状、病程、影像学与COVID-19极其相似，虽然未能确定CADM/DM并发AIP的病原学，但是一直认为该病与病毒有关，重症患者也是死于ARDS。与CADM/DM不同的是COVID-19尚无特异性抗体或特异性皮损能帮助早期判断是否会发生急性肺损伤。希望这些血清学标志对预测COVID-19 患者是否会进展为ARDS有所助益。

1 细胞因子

CADM/DM患者AIP的发生机制类似于巨噬细胞活化综合征（macrophage activatio yndrome，MAS），涉及巨噬细胞、Th1细胞的激活和一些细胞因子的过度表达以及级联反应。笔者的研究显示发生AIP的CADM/DM 患者血清白细胞介素（IL）-6、IL-10、IL-18、β干扰素（IFN-β）显著增高，其中IL-6和IL-18与抗MDA5抗体水平和AIP的发生相关性最显著[5]。IL-6的大量分泌可以诱导血栓形成，血管渗漏和心肌病变，导致组织缺氧，弥漫性血管内凝血等，参与ARDS的发生。因此，IL-6可以作为预测ARDS发生的细胞因子标志。IL-18除了与肺间质病变特别是AIP显著相关外还与溃疡性Gottron 丘疹/征等皮损显著相关[4]。IL-18是巨噬细胞和Th1型细胞活化的重要细胞因子，与微血管病变相关，参与CADM/D IP的发生[6]。至于IL-18能否作为COVID-19发生ARDS的标志，由于多种冠状病毒引起的ARDS未见皮肤损害，受累靶器官不一致，所以有待在COVID-19患者中验证。有报道SARSCoV 患者血清中有大量IL-1β，IL-6，IL-12，IFN-γ，IFN 诱 导 蛋 白（interferon-inducible protein，IP）-10和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1等与急性肺损伤相关的炎症因子，MERSCoV 患者血清中还有IL-15和IL-17[7]。COVID-19患者血清中也是以Th1细胞型细胞因子为主，不同之处是还有IL-4和IL-10等Th2型细胞因子。笔者希望能从这些文献中总结提炼出最为相关的数个细胞因子与趋化因子用于规范预测ARDS是否发生。

2 生化指标

除细胞因子外，SF、LDH 与AST等临床生化指标是否也可以用于早期判断COVID-19患者发生ARDS？它们具有简便快速的优势。笔者观察到在CADM/DM 患者SF升高组AIP的发生率和肺高分辨率CT中磨玻璃样影及蜂窝状改变的发生率均高于SF正常组，SF水平与AIP的急性炎症和纤维化相关[8]。SF是急性期蛋白，由活化的巨噬细胞产生，是宿主出现病理性免疫应答的产物，在炎症、自身免疫、感染及恶性肿瘤进展期中显著升高。Gono等[9]报道SF升高的CADM/DM 患者并发AIP的发生率高，且SF水平＞1 500μg/L 的患者生存率显著低于SF水平较低者。SF能预测ARDS的发生。目前SF在COVID-19患者中未受到关注。LDH除了反映包括骨骼肌、呼吸肌、心肌在内的横纹肌发生病变外，也是机体出现病理性炎症的重要指标。ARDS患者也均出现高水平的LDH。笔者在2004年以来发现CADM/DM患者一旦出现LDH水平进行性升高，ARDS的发生就不可避免[10]。研究资料还显示CADM/DM 患者LDH 的 升 高 还与IL-18和IP-10呈相关性[5]。有研究发现SARS-CoV 发生ARDS的患者血清LDH、AST 和C反应蛋白（CRP）水平显著升高，LDH 作为独立因素与预后相关。同样，H5N1感染死亡患者中LDH水平显著高于存活者。除此之外，笔者还发现CADM/DM 患者发生AIP时AST 显著升高而丙氨酸转氨酶（alanine transarninase，ALT）变化不明显，且AST 的升高总是伴随LDH 的升高[10]。因此，笔者认为临床常规生化检测项目中的血清SF、LDH、AST与急性肺损伤高度相关，可以用来预测COVID-19患者是否发生ARDS的标志。

3 中性粒细胞淋巴细胞比值

银屑病与COVID-19一样均是系统性炎症性疾病，虽然前者是慢性复发性而后者是急进性过程。在临床上将中性粒细胞淋巴细胞比值（neutrophil -lymphocyte ratio，NLR）作为评价银屑病系统性炎症的指标，NLR 不但与银屑病面积和严重程度评分（psoriasis are n everit ndex，PASI）呈 正 相 关，也在并发关节、心血管疾病时NLR 比值更高。当出现严重感染或全身炎症时，NLR 会伴随疾病进展或缓解、严重程度而变化。高NLR 与ARDS患者的危重程度和不良预后相关。NLR 的变化反映了天然免疫介导系统性炎症的严重程度，异常升高的中性粒细胞和凋亡淋巴细胞介导的病理过程被认为是AIP的驱动因素。在收治入院的41例COVID-19患者中，入住ICU 的13例重症患者中有11例发生了ARDS，其中性粒细胞中位数明显上升，淋巴细胞中位数明显下降，而非ICU 收治的患者中仅1例发生了ARDS。因此，用于评价银屑病系统性炎症的NLR 可以作为一种简便、经济的血清学指标用以评估COVID-19患者发生ARDS的风险。

总之，笔者认为IL-6、IL-18与其他部分Th1型细胞因子，血清高水平的SF、LDH、AST、NLR均可作为预测ARDS是否发生的标志，尤其是SF、LDH数天内进行性呈倍数升高更有意义。COVID-19与CADM/DM 患者发生ARDS的病理机制非常相似，由于宿主免疫系统产生过强的病理性免疫应答，引起急性肺损伤，并可能导致心脏等多器官衰竭。GC不但可以作用于所有参与病理性免疫应答与引起炎症的免疫活性细胞及其产生的炎症递质，减轻并修复组织损伤，还可以抑制细胞转录，减少新的炎症递质的产生，这是其它药物不能替代的。综合患者的临床症状、影像学以及上述预测标志，尽早适量使用GC将有助于避免ARDS的发生和改善预后。