高尿酸血症与慢性肾脏病相关性研究进展

北京大学基础医学院药理学系，北京，100191，中国

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是一种由于嘌呤代谢紊乱而引起血尿酸升高的慢性代谢性疾病，继高血糖、高血压、高血脂之后成为“第四高”，对肾脏具有致病性。越来越多的流行病学证据表明，高尿酸不仅在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发生和发展中起到直接的致病作用，反过来，在慢性肾脏病患者中也常见血尿酸升高，并随肾功能的恶化而加重。然而，目前临床上对伴有高尿酸血症的慢性肾病患者是否进行降尿酸治疗尚未达成普遍共识。现就高尿酸血症的最新研究进展进行总结，并对高尿酸与慢性肾病的相关性、促进慢性肾病发生发展的分子机制以及降低高尿酸血症患者的尿酸水平对患者慢性肾病可能产生的积极效果进行探讨。

1 尿酸的体内转化及作用

1.1 促氧化和抗氧化双重特性

在接近人类生理浓度下，尿酸是存在于细胞外的水溶性抗氧化剂［1-2］。进入细胞内的高浓度尿酸可以通过引起线粒体氧化应激或激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH oxidase，NOX）而增加细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS），发挥促氧化剂作用。所以，尿酸是一种具有抗氧化和促氧化双重特性的分子。

1.2 尿酸的代谢与排泄

尿酸是人或灵长类动物体内嘌呤分解代谢的终末产物。近年来研究认为，果糖代谢也是尿酸的重要来源。饮食或肾小管上皮细胞内源合成的过量果糖可以被代谢为尿酸，引起肾小管细胞内高尿酸［4］。尿酸的排出主要经由肾脏和肠道两条途径，其中以肾脏为主（～70%），胃肠道为次（～30%）［5］。由于90%的高尿酸血症患者由尿酸排泄异常而引起［6］，因此尿酸排泄障碍是最主要的发病原因。

尿酸排泄由相关转运蛋白所介导，目前已发现的主要尿酸转运体有URAT1（SLC22A12）、OAT4、GLUT9（SLC2A9）、OAT1/3、ABCG2（BCRP）、MRP4、NPT1和NPT4，其中大部分定位于近端肾小管［7］。全基因组关联研究表明，尿酸水平与尿酸转运蛋白的单核苷酸多态性有关，与ABCG2的关联性最强［7］。在CKD中，由于肾功能下降，肾内尿酸排泄途径受到损害，此时肠道ABCG2在肾外尿酸代偿排泄中变得更为重要，暗示损伤的肾脏与肠之间的远程器官通讯［8］。因此对尿酸排泄机制的深入研究有助于发现更好的肾内外潜在治疗靶点。

2 尿酸与慢性肾脏病的关系

慢性肾脏病是一种缓慢进展性疾病，导致不可逆的肾单位丢失、终末期肾病和死亡［17］。CKD和血尿酸的关系已在许多观察性研究和实验模型中得到证实［18-19］，并表明尿酸是CKD发生和发展的独立的危险因素，特别是在肾功能下降的早期。高尿酸血症的存在还可以独立预测CKD的进展［20］。例如统计分析表明，24%的痛风患者合并3期以上CKD，其慢性肾脏病的发病风险是普通人群的两倍［21］。在CKD3a期或更早期的个体中，较高的尿酸水平与随后发生肾功能衰竭的风险独立相关［22］。一项对3 303例CKD患者的前瞻性研究发现，在3～5期CKD阶段，即晚期CKD患者中高尿酸血症不是肾脏替代疗法和肾脏快速进展的危险因素［23］。最新研究提示血尿酸与肾功能不全之间呈U型关系［24］。较生理浓度稍低的血尿酸可以是心血管代谢性疾病（包括CKD在内）发展的独立保护因素。在健康的受试者中，男性血尿酸盐每降低1 mg·dL-1，CKD的发生率减少23%，女性血尿酸水平降低在预防心脏代谢疾病方面更有效［24］。然而低尿酸血症（＜2 mg·dL-1）可能成为女性患高血压和CKD的危险因素［24］。

尿酸还影响CKD患者的预后，Petreski等研究发现，尿酸与CKD患者的长期生存之间存在关联，并表明高尿酸血症与CKD患者中较高的死亡率直接相关［25-26］，他们还发现，接受血液透析治疗的CKD患者中，高尿酸血症与心血管死亡率也存在关联［27-28］。一项回顾性研究发现，在3～5期CKD患者中，高尿酸血症患者发生肾脏替代治疗和全因死亡率的风险更高［29］。总的来说，尿酸与CKD患者全因死亡率呈“J形”关系［22］。

另外，尿酸性肾病是高尿酸血症引起的肾脏疾病，临床上分为急性、慢性尿酸性肾病和尿酸结石。在生理pH下，尿酸在血液中以尿酸盐形式存在，当浓度高于6.8 mg·dL-1时就会形成尿酸一钠结晶（monosodium urate，MSU）［1］。传统上认为急性尿酸性肾病就是由大量MSU在肾小管或远端肾单位的管腔内聚积引起阻塞而导致的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），这类情况通常见于化疗后的肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS）患者［9］。慢性尿酸性肾病是一种慢性肾病，是由MSU沉积于肾间质引起，其可能导致慢性间质性肾炎，还有可能发展为肾纤维化［10］。尿酸结石是第二大最常见结石类型，仅次于草酸钙和磷酸钙结石，占肾结石的10%。多种因素促成尿酸结石形成，包括尿酸尿增多、尿量减少和pH降低（＜5.5）［11］。最近的评论文章指出，尿酸结石患者尿液pH比健康人低，血尿酸较高，与CKD高发之间存在关联［12-13］。此外，高尿酸血症还是多种肾脏疾病发展的独立危险因素，包括IgA肾病［14］、糖尿病肾病［15］、特发性膜性肾病［16］等。

反过来，高尿酸血症在CKD患者中也很常见，并随肾功能的恶化而增加，说明血尿酸升高也有可能继发于肾功能下降。理论上，由于尿酸一旦生成只能经过肾脏或肠道进行排泄，所以在患有慢性肾脏病的患者中，随着肾小球滤过率的降低和肾间质功能障碍，尿酸在肾脏的排泄减少。研究表明，约50%的CKD患者在需要血液透析之前会发生高尿酸血症［30］。Yu-qi Zheng等［31］发现，CKD患者的肾间质炎症和损伤标记物与24小时尿尿酸（urine uric acid，UUA）和尿酸尿排泄量（uric acid excretion，UAE）显着相关，提示肾小管的炎症和损伤影响了肾脏尿酸的排泄。因此，高尿酸血症和CKD实际上相互促进共同发展。

3 尿酸引起慢性肾病的病理机制

尿酸被认为是一种尿毒症毒素，积聚在细胞内会对细胞产生直接的细胞毒性［32］，其病理作用包括内皮功能障碍、血管损伤、肾小球高血压、肾小管细胞的上皮间充质转化和肾间质炎症浸润，机制上涉及内皮一氧化氮减少、局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）活化、炎症反应、细胞内氧化应激和线粒体功能障碍等。对机制的探讨将有助于理解尿酸是如何引起并加速慢性肾脏病的进展。CKD的发病机制复杂，同样也涉及线粒体功能障碍、氧化应激、代谢变化、细胞周期停滞、去分化、衰老相关表型的诱导、炎症介质的分泌、RAAS活化和表观遗传变化等［17］。我们重点关注尿酸因素在CKD发病中发挥的作用。

3.1 尿酸的促炎作用机制

根据尿酸在体内的状态，其促炎作用可分为两类：MSU/可溶性尿酸（soluble uric acid，SUA）炎症途径。MSU诱导炎症的机理已经阐述得较为清楚，其核心机制在于炎症小体含NLR家族Pyrin域蛋白3（recombinant NLR family Pyrin domain containing protein 3，NLRP3）的激活，进而促进炎性细胞如巨噬细胞或单核细胞分泌白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）［33］。IL-1β是受内/外源性DAMPs/PAMPs刺激产生的炎性细胞因子，由其前体pro-IL-1β经caspase-1剪切为活性形式后分泌至细胞外发挥作用［34］。caspase-1在细胞内通常为无活性的前体形式pro-caspase-1，在激活的炎症小体NLRP3剪切下可转化为活性形式caspase-1［35］。而NLRP3炎症小体则是MSU诱导炎症的核心环节，它由PYD、NACHT、LRR三个结构域构成，可在离子通量（钾外排）、溶酶体损伤、ROS和线粒体障碍等多种因素刺激后被激活［36］。研究发现，MSU通过引起线粒体损伤，NAD+浓度降低，进而促进沉默信息调节因子2（silencing information regulator 2，SIRT2）失活，失活的SIRT2无法抑制微管蛋白脱乙酰基化，那么乙酰化的微管蛋白聚集并促进线粒体向炎性小体的装配并激活NLRP3［37］，从而将MSU与NLRP3的激活联系了起来。近年来研究还发现MSU可引起溶酶体损伤和ROS产生，也能诱导NLRP3的激活［38-39］。值得注意的是，尿酸结晶本身作为一种内源性损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs），并非直接通过Toll样受体4（tolllike receptor 4，TLR4）在炎性细胞中发挥促炎作用［40］，而在肾小管细胞中的促炎途径却是通过细胞表面受体TLR4介导的，并可诱导下游单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）的表达升高［41］，其潜在机制尚待进一步证实。

早期对尿酸晶体促炎作用的研究较多，后来发现可溶性尿酸也具有促炎作用。在高尿酸血症小鼠的研究中发现，小鼠肾脏巨噬细胞浸润显著增加，尤其是肾小管间质［42］，炎性细胞的浸润有助于肾脏疾病的发生和发展［43］。在肾小管上皮细胞中还发现肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、MCP-1等蛋白表达提高，并表现出对巨噬细胞的吸引能力，进一步研究发现是可溶性尿酸激活了肾小管上皮细胞核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）的信号传导［42］。NF-κB信号作为关键转录因子，可通过调节细胞因子和趋化因子的表达介导炎症。早期在血管平滑肌中还发现，可溶性尿酸可以激活有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPKs），包 括p38 MAPK和 细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK），从而激活了NF-κB和AP-1［44］。在最近的研究中还发现，可溶性的尿酸也可以激活NLRP3炎症小体［45］，通过在巨噬细胞中诱导线粒体ROS和ASC斑点形成，进而激活NLRP3，并以NLRP3和Myd88依赖性方式释放IL-1β［40］。

3.2 尿酸引起氧化应激和线粒体功能障碍

过多的ROS在体内积聚并引起氧化应激会导致人体遭受氧化损伤，尤其是在代谢高度活跃的肾脏。尿酸在生理浓度下在细胞外可以清除自由基和ROS，起到抗氧化剂的作用，而进入细胞内后转而发挥促氧化剂作用［3］。大多数实验研究表明，尿酸对肾脏的作用主要还是由细胞内尿酸盐所介导［46］。细胞内的尿酸盐发挥氧化应激作用的关键机制之一是激活了还原型辅酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）氧化酶（参与ROS的产生）。例如，增加尿酸水平会导致正常成年男性肾脏的永生化近端肾小管上皮细胞NADPH激活，并导致细胞凋亡［47］。

氧气在线粒体的代谢过程也会产生ROS，尿酸也可以转移至线粒体刺激线粒体氧化应激［48］。由于肾小管上皮细胞需要主动运输大量代谢产物，线粒体富集，能量消耗仅次于心脏，因此也极易受到损伤［49］。高尿酸血症引起的慢性肾脏氧化应激会引起线粒体结构改变和功能障碍，导致肾小管上皮细胞凋亡［50］。经谷胱甘肽（glutathione，GSH）治疗后肾小管上皮细胞表现出对氧化应激明显的抵抗力［51］。在巨噬细胞中，SUA诱发炎症的潜在机制取决于氧化还原状态的变化和线粒体ROS的产生，表明高尿酸与引起氧化应激有关［45］。除了氧化还原状态的改变，在SUA刺激下，线粒体质子泄露、基础耗氧率下降，说明线粒体功能发生变化；此外，还观察到线粒体外膜基因如Mfn2、Bcl2l1、Ubc的表达提高，提示线粒体动力学改变［45］。总的来说，可溶性尿酸通过NADPH和线粒体氧化应激两条途径诱导ROS生成影响细胞的氧化还原状态。

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是尿酸代谢的关键酶，研究［52-54］表明在多种细胞中能够引起强烈的氧化应激。XO将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再将黄嘌呤氧化生成尿酸，并伴随生成两种活性氧；超氧阴离子（）和过氧化氢（H2O2），这些氧可以转化为毒性更大的ROS、过氧硝酸盐（ONOO-）、羟基阴离子（OH-）和次氯酸（HOCl）［55］。代谢组学研究发现，在糖尿病大鼠的肾脏中黄嘌呤氧化酶被高血糖异常激活［52］。激活的黄嘌呤氧化酶增加细胞内的ROS水平，损害肾脏细胞并间接通过NF-κB途径诱导细胞炎症［52］。非布司他和别嘌呤醇均是一线黄嘌呤氧化酶抑制剂。研究发现别嘌呤醇可通过减少全身，肾脏和肌肉的氧化应激而减轻横纹肌溶解引起的急性肾损伤的大鼠肾功能障碍［56］，非布司他可以减轻MSU激活线粒体ROS引发的IL-1β分泌［57］。

3.3 尿酸引起血管病变

长期以来，在高尿酸血症和慢性肾脏病患者中发现肾脏血管病变通常被归为高血压的作用，而忽略了尿酸引起高血压和肾脏疾病的可能性［10］。肾脏血管病变是可溶性尿酸造成肾损害的关键环节。其中获得公认的机制之一是尿酸激活了RAAS。研究表明，长期摄入果糖引起的高尿酸会刺激肾脏肾素和肾素原受体的表达从而激活RAAS、Na+转运蛋白NHE3和NKCC2，诱发对盐敏感的高血压，但并不引起全身性RAAS的激活［58］。尿酸引起RAAS成分的激活后，血管紧张素Ⅱ通过TLR4依赖性方式介导肾小管细胞炎症和氧化应激，经单独RAAS抑制剂治疗后改善［41，59］。高尿酸血症在大鼠中诱发了与血压无关的肾动脉病变（传入小动脉增厚），阻断RAAS可改善血管损伤［60］。降低尿酸水平也会使血浆肾素活性和血浆醛固酮水平显着下降［40］。

除激活RAAS之外，尿酸还可通过其他途径引起血管内皮功能障碍。体内外模型均发现，尿酸可诱导环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达升高，尤其是在肾小球前动脉［19］。在高尿酸血症大鼠中，尿酸通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidyl Inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）依赖性途径抑制血管内皮eNOS磷酸化和NO产生，给予别嘌呤醇治疗后可降低血尿酸水平和血压，并恢复胰岛素对Akt-eNOS途径和血管舒张的影响［48］。总的来说，尿酸可通过激活肾小球血管内皮RAAS、COX-2，抑制NO产生引起肾脏血管病变的发生。这些作用在介导肾脏疾病的进展中具有关键作用。

3.4 尿酸引起肾纤维化

肾纤维化是肾脏疾病的共同病理特征，是损伤导致ECM成分沉积的结果。有研究报道，尿酸会增加高尿酸血症小鼠肾小管细胞中基质蛋白纤连蛋白的表达［61］。在UUO小鼠模型中，观察到尿酸浓度升高，炎症小体活化和细胞外基质沉积，别嘌醇治疗后1型胶原mRNA和羟脯氨酸均有下降［45］。发现尿酸可促进慢性肾脏病进展的另一个实验证据就是肾小管上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），分化的上皮细胞失去上皮表型，转化为间充质细胞，如分化为成纤维细胞或肌成纤维细胞以及由此产生的细胞外基质是促进肾间质纤维化的关键步骤［62-63］。在尿酸刺激下Nrk细胞形态向细长的成纤维细胞转化，E-钙黏蛋白表达降低，α-SMA表达升高，并且通过降低尿酸的疗法可以改善肾小管的表型过渡［64］。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad3信号通路是肾纤维化发生的关键机制之一。研究表明，高尿酸血症引起的肾纤维化还可由表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和TGF-β信号转导介导，阻断EGFR抑制高尿酸血症诱导的TGF-β1/Smad3信号通路的激活［65］。最近的研究还发现，尿酸提高果糖激酶的活性，使果糖代谢中间产物无法氧化磷酸化转而进入有氧糖酵解途径［4，66］，而抑制糖酵解酶可以减少间质纤维化［67］，提示高尿酸或许通过促进果糖有氧糖酵解进而驱动了肾纤维化过程。

3.5 尿酸促自噬作用

自噬是受到严格调控的，将受损细胞器或细胞溶质运送到溶酶体清除，以维持细胞稳态的过程［68］。在小鼠中，自噬相关蛋白（atg5、atg7和LC3）的肾小管特异性缺乏会增加受损线粒体的积累，肾小管细胞凋亡和CKD 进展［68］。自噬在尿酸性肾病中的机制尚不清楚，但是有研究表明自噬诱导剂改善了与高尿酸血症相关NLRP3炎性体介导的炎症、减轻了肾损伤［65，69］。

4 慢性肾病的降尿酸治疗

4.1 降尿酸治疗在CKD中的治疗益处

目前CKD的治疗以能够靶向多种途径为目标，但也仅能延缓CKD的进展。CKD患者高尿酸血症/痛风的治疗更具有争议性。传统观念认为，鉴于降尿酸治疗（uric acid lowering therapy，ULT）药物的肾毒性和心血管风险，不推荐提前治疗无症状高尿酸血症［70］。但越来越多的证据表明［57］，高尿酸血症性CKD患者肾功能改善与降尿酸治疗有关，早期干预会延迟CKD的进展。例如早期动物实验和随机对照研究显示，别嘌呤醇可以延缓肾脏疾病的进展［71］。ULT治疗后显著延缓了高尿酸血症性CKD 3期患者的肾脏疾病进展［72］，改善CKD痛风患者的肾功能［73］。

然而，ULT对CKD作用的研究也产生了一些不一致的结果。Johnson等［74］评估了别嘌呤醇对80名CKD 3期且患有无症状高尿酸血症患者内皮功能障碍的改善效果，结果发现别嘌呤醇虽然降低了CKD伴高尿酸血症患者的血尿酸水平，但是对内皮功能没有明显的改善作用。Jeon HJ等［75］认为非布司他和别嘌呤醇对3～4期肾功能恶化合并无症状高尿酸血症的CKD患者无肾功能改善作用。

尽管如此，已有证据充分说明了ULT的益处。部分治疗无益的原因或许是在研究中采纳了晚期CKD患者，这类患者通常由于水钠潴留而发展为全身性高血压，在这种情况下，尿酸在肾功能恶化中影响不大［75］。分析方法差异和实验样本量小也会产生矛盾的结果。因此，降尿酸药物在CKD中的应用还可进行大量样本的RCT研究，对CKD不同阶段患者的分层研究更有利于对治疗效果的进一步明确。

4.2 降尿酸药物在CKD患者中的应用

4.2.1 治疗目标

对CKD伴有高尿酸血症的患者，2017年的中国专家对CKD合并高尿酸血症的诊断和治疗共识开始建议当男性尿酸高于420 μmol·L-1或女性高于360 μmol·L-1应给予降尿酸治疗，并且受到前文提及的尿酸和CKD的U型关系提示，目标血清尿酸值不应该越低越好，应保持在5.0～6.0 mg·dL-1［76］。

4.2.2 药物

由于尿酸对慢性肾脏病的影响途径较多，根本治疗手段应该是以降尿酸为目标。目前临床上使用最多的降尿酸药物分为两大类，一类以尿酸代谢途径为靶点的黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor，XOI）/促进尿酸转化的尿酸酶，另一类是以尿酸排泄为靶点的肾小管尿酸转运蛋白抑制剂。

别嘌醇和非布司他是用于降低尿酸的两种主要药物，都属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。有研究表明别嘌醇可以降低肾脏病患者的C反应蛋白并减慢肾脏疾病的进展［77］，但是由于别嘌呤醇通过肾脏排泄，有严重慢性肾脏病的患者无法将别嘌醇通过尿液排出，增加了别嘌醇的毒性风险，一般不建议使用［78］。相比之下，非布司他是一种非嘌呤的黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，它还可以通过胆汁排泄，是慢性肾脏病和高尿酸血症患者的推荐治疗选择，而且没有不良反应的患者耐受性好［79］。另外，当高尿酸血症并发慢性肾脏疾病在内的心血管疾病时，应该注意降尿酸治疗药物引发的不良心血管事件的风险。值得注意的是，非布司他虽然比别嘌醇具有更高的死亡率，但是在痛风伴心血管疾病患者中，非布司他治疗导致严重不良心血管事件的总体发生率与别嘌醇相似［80］。说明在治疗CKD患者时，非布司他的心血管事件发生率并不比别嘌醇高。最近的数据还表明，非布司他在高尿酸血症和慢性肾脏病患者中对肾功能的改善更为安全有效［81］，并且有研究通过TROFEO试验的亚分析比较了类似药物托匹司他，发现在高尿酸血症和CKD患者中，非布索坦具有比托匹司他更强的肾脏保护和抗氧化作用［82］。

其他常见的降尿酸药还有苯溴马隆和丙磺舒。苯溴马隆通过抑制肾小管对尿酸的重吸收从而降尿酸，不过由于其严重的肝毒性在应用上受到限制［83］。丙磺舒也是一种肾近端小管尿酸转运蛋白抑制剂，经肾排泄，美国风湿病学会指南建议在GFR＜50 cc·min-1时不可使用丙磺舒治疗高尿酸血症，因此也无法应用于高尿酸血症和CKD患者。

近年来还有一些新型降尿酸药物如来辛奴拉（lesinurad），它通过抑制URAT-1和OAT4转运蛋白抑制尿酸重吸收，与别嘌呤醇或非布司他联合使用在降低SUA方面优于单一疗法，但是增加了肾脏相关不良事件的风险［84］。重组尿酸氧化酶普瑞凯希（pegloticase），可用于治疗肿瘤溶解综合征引起的急性尿酸性肾病，但是对CKD患者的肾功能无改善作用［85］。总的来说，传统降尿酸药物对CKD患者高尿酸血症治疗和肾功能改善方面并未表现出优势，这促使我们致力于开发更好的药物。

5 总结和展望

人类疾病谱正在向代谢性疾病转变，由单因素向多因素疾病变化，高尿酸血症的发病率仍在升高，尽管已经在发病机理和治疗上取得了重大进展，许多患者的疾病控制较差，对靶点的探究和药物研发更显必要。科学领域对于尿酸对CKD的影响一直存在争论，然而由于越来越多的研究（包括临床前和临床试验）证实尿酸在CKD早期发挥独立危险因素，人们也逐渐意识到了高尿酸的危险性。我们提倡尽管在CKD患者无症状高尿酸血症时期，也应当给予降尿酸治疗措施，无论是饮食或药物早期干预，作为防止CKD进展和心脑血管疾病发生的预防措施之一。这与一些医生对于CKD患者无症状高尿酸血症的治疗看法一致［86］，未来可能需要更大型的RCT研究来决策干预的时机和阈值。经验证据越来越多。

本综述中阐述了可溶性尿酸或尿酸结晶对肾脏致病作用的多种病理途径，包括引起内皮功能障碍、血管损伤和炎症，导致肾小球硬化和全身性高血压，引起肾小管上皮间充质转化、间质性炎症和纤维化，导致慢性肾功能不全，这些仍需进一步研究。一方面，高尿酸血症小鼠的模型仍处于早期研究阶段［87］，大多数实验结果无法在人类疾病中直接复制，需要更多的临床和优化的动物模型数据支持。另一方面，从无症状高尿酸血症/痛风向慢性肾脏病的转变在线粒体功能障碍、先天免疫的激活、表观遗传学方面可做进一步深入研究。

在CKD患者降尿酸药物选择上，越来越多的研究［80-82，88］对非布司他在临床上应用于CKD患者高尿酸血症的治疗表现乐观。一方面有效降低血尿酸，另一方面保护肾脏功能、延缓CKD进展。但非布司他普遍具有使肝转氨酶升高、血液系统损害和胃肠道反应的副作用，心血管事件发生率也高于别嘌呤醇［80］。尽管如此，在CKD患者治疗中非布司他无疑是目前最好的选择。

除了已经描述过的传统治疗药物之外，当前有多种新型降尿酸药物正在研发，但最快的仍处于3期临床阶段，其中最被看好的黄嘌呤氧化酶抑制剂LC350189处于1期临床试验［89］。距离新药上市还有很长的时间。在肾脏尿酸运输机制受损后，肠道ABCG2在肾外尿酸运输中的代偿作用变得更为重要，因此肠道尿酸转运体也是有希望的潜在靶点。未来也许可以致力于开发黄嘌呤氧化酶和尿酸转运体之外的嘌呤代谢上游靶点，或是改造后副作用更少更有效的降尿酸治疗药物。