衰弱与心血管系统疾病相关性的研究进展

衰弱(frailty)是一种重要的老年综合征，以多系统功能障碍和生理储备减少为特点，与多种不良健康结局相关，是目前老年医学领域面临的重大挑战。心血管疾病病人中衰弱发生率高，并且衰弱病人心血管疾病健康状况恶化的风险及死亡率均增加，是老年心血管疾病病人不良预后的指标之一。本文针对衰弱对血管系统的影响机制进行综述。

1 衰弱

1.1 衰弱的定义与评估 1979年首次引入了“衰弱”这一概念，最初是指同龄人中出现不可测量的死亡风险的异质性[1]，后来这一概念得到扩展，它是指拥有更多的衰老特征和更多的不良风险的个体。衰弱是一种与高龄相关的生理机能减退和易损性增加的状态，以生理储备减少和多系统功能异常为特点。现代观点认为衰弱是一种老年综合征[2]，是在生命进程中由于老化、共病等原因导致损伤累积，而不同个体之间损害可能不同。衰弱时多个系统功能降低，机体维持平衡的能力下降，在应激状态下发生组织器官功能障碍的风险增加。

基于衰弱的概念和特征，学者们提出了多种衰弱评估方法，目前临床上使用较多的有Fried衰弱表型评估和衰弱指数(frailty index，FI)[3]。Fried衰弱表型主要是基于5个生物学表型：无意识体质量减轻、步速减缓、握力下降、低体力活动和疲乏。评分 0 分为无衰弱，<3分为衰弱前期，≥3分为衰弱[4]。该评估方法简便易行，主要反映生理机能减退的状况；FI评估则是通过构建包括躯体功能、社会心理等多维健康变量，计算所有变量中健康缺陷变量所占比例。该评估方法以健康缺陷的累积数量为重点，在反映机体的易损性及整体健康状况时有较高的敏感度。

1.2 衰弱的发生机制 衰弱的发病机制与病理生理较为复杂，目前普遍认可的有生理储备降低、多系统功能失调、缺陷累积，认为慢性炎症、免疫激活、激素水平改变、凝血活化和代谢改变等病理生理过程在衰弱的发生中发挥重要作用。有学者认为，衰弱发生的过程呈等级性变化，从细胞内事件开始，然后在细胞、系统，最终在机体水平上发生变化[5]，导致衰弱的细胞内和细胞事件包括线粒体功能障碍、端粒磨损、蛋白质稳态丧失、营养感知失调、细胞衰老等。通过影响细胞群的功能从而导致生理系统功能障碍，如免疫系统、肌肉骨骼系统、心血管系统、内分泌系统和神经系统等。

2 衰弱与心血管系统疾病的相关性

衰弱是一种复杂的老年综合征，他的危险因素有多种，机制复杂，可能导致多器官系统功能障碍。大量研究证实，衰弱与多种心血管疾病较高的患病率和发生更大的不良健康后果相关。衰弱与心血管疾病的流行病学与病理生理学有着共同特征。

2.1 慢性炎症 衰弱和心血管疾病存在多种共性，其中慢性低水平炎症可能是这两种疾病的常见病理生理基础，导致炎症持续的原因有长期抗原暴露、血管紧张素1R激活、肥胖、胰岛素抵抗和氧化还原失衡等[6]。炎症可通过不同的途径促成这两种情况。在衰弱的病人中，炎症通过影响神经内分泌系统促进分解代谢，消耗肌肉中的氨基酸，使应激反应和修复作用减弱[7]。在心血管疾病中，炎症可导致脂蛋白氧化和动脉粥样硬化斑块激活[8]，引起冠状动脉微血管内皮炎症。这种状态会降低心肌细胞中一氧化氮的生物利用度、环鸟苷一磷酸含量和蛋白激酶G的活性，从而影响心脏结构和功能，如左心室肥大和变硬，左心室舒张功能障碍等。另外胰岛素抵抗在两种情况下都很常见。除了与慢性炎症的关系外，胰岛素抵抗还可导致肌肉蛋白质分解受损，限制氨基酸的修复作用，对心肌和骨骼肌均有不利影响。研究发现，在衰弱与心血管疾病病人中，有多种共同的炎症标志物，如CRP、IL-6等[9]。这些炎症生物标志物可用于预测发病率、死亡率、残疾和多种不良健康结果[10]，例如：Volpato等[11]观察到血清IL-6水平升高可预测患有心血管疾病的老年女性的死亡。

2.2 免疫激活 衰老与免疫系统的变化有关，我们将其称之为“免疫衰老”[12]。免疫系统从根本上决定了一个有机体如何应对不同的外在和内在挑战。多项研究表明，免疫激活是衰弱发展中最重要的机制之一。研究单核细胞系统与衰弱相关的基因调控显示，在脂多糖刺激下，7条应激反应性炎症通路的基因表达上调，同时包括转录因子、信号转导蛋白、趋化因子(CXCL10)和细胞因子，导致与应激敏感基因同时上调[13]，这些变化的结果是导致适应性免疫改变，表现为T、B细胞的表型和功能改变，如T细胞在长期抗原的刺激下经历分化/衰竭的过程，导致以前遇到的抗原特异性记忆细胞的积累。这些记忆细胞不仅会随着年龄的增长而积累并填满“免疫空间”，他们的特定功能，包括克隆扩增、IL-2的产生以及帮助T细胞实现特定效应功能的能力也会发生改变[14]。这些改变会造成一种被称为“炎症老化”的低度炎症状态，为慢性炎症性疾病的发生发展提供了肥沃的土壤，导致多系统功能的失调[15]。研究证实衰弱妇女的CD8+和CD8+CD28-T细胞计数明显高于非衰弱女性。免疫异常亦与心血管系统疾病相关。例如，心肌梗死后，缺血和坏死心肌细胞可触发白细胞浸润，清除不可修复的受损或死亡细胞，并通过瘢痕形成修复梗死区域，维持心脏完整性。特别是先天性免疫反应的细胞，包括中性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞在心肌梗死后的心室重塑中发挥着重要作用[16]。动脉粥样硬化斑块或受损心肌亦会招募血液循环中的树突状细胞，树突状细胞被活化后会增强其抗原处理和提呈能力，诱导幼稚的T细胞分化为不同类型的CD4+T细胞，从而产生适应性免疫反应，这一机制在介导心室的不良重构中亦发挥重要作用。研究显示，在正常范围内WBC计数升高与心血管事件及心血管死亡率相关[17]。此外免疫改变亦可导致蛋白质和脂质代谢改变，影响心血管系统。

2.3 激素改变 低水平的激素合成与多系统衰老和造成的衰弱紧密相关。Wu[7]的研究显示，激素水平低下者较正常者更可能成为衰弱个体，且激素缺乏可通过多种机制影响心血管系统，如胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)是体内重要的合成代谢激素，其水平随年龄增长而下降。研究证实，低IGF-1水平与衰弱相关，IGF-1缺乏可通过氧化还原失衡和炎症促进内皮功能障碍、微血管受损和动脉粥样硬化。有证据表明IGF-1在动物模型中可减轻动脉粥样硬化负担，改善动脉粥样硬化斑块稳定性[18]。还有一些研究发现，IGF-1是缺血性心脏病和死亡的预测因子[19]，低水平IGF-1也与颈动脉斑块和冠状动脉疾病的风险增加有关。睾酮是机体重要的合成代谢激素，可增加骨骼肌内活化的卫星细胞数量，促使间充质干细胞向肌纤维转化，使肌小管形成增加。同时，睾酮可降低泛素-蛋白酶体系统(UPS)活性和炎症反应，增加IGF-1表达、改善血管内皮功能和骨骼肌血液灌注，从而增加肌纤维蛋白合成[20]。睾酮水平低下可导致肌肉的质量和力量下降，引起肌肉萎缩和活动耐力下降，影响机体生理功能，增加老年人衰弱的风险。同时，肌细胞减少会导致心室重塑和功能障碍，增加患心力衰竭的风险。Suzuki等[21]的研究发现，CHF病人体内睾酮水平降低，且睾酮水平的降低与心衰病人运动峰值耗氧量降低密切相关，提示睾酮对CHF病人骨骼肌的结构及功能减退起着重要作用。

2.4 凝血活化 衰老已被证实与血液高凝相关[22]，研究表明，D-二聚体和其他活性凝血标志物与多种机体功能下降相关，包括日常生活能力、认知功能等，并且发现与年龄相关的凝血标志物的变化比其他衰老生物标志物发生得更早，因此有人认为，凝血标志物可能是老年人功能下降风险增加的早期预测因素。Reiner等[23]在对65岁以上老年妇女的研究中发现，衰弱与血浆中较高的D-二聚体水平和较高的组织纤溶酶原激活剂(t-PA)水平有关。在心血管健康研究中，衰弱与血浆纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ升高有关[24]。因此认为衰弱与凝血活化相关。而凝血系统受损与多种血管疾病相关[25]。如D-二聚体作为反映体内凝血及纤溶活性增强的重要分子标志物，与冠脉疾病的严重程度、全因死亡及新心血管事件如心肌梗死和心力衰竭的风险相关。纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)是老年心血管疾病的重要因子之一，是纤溶酶原的主要抑制剂。Cesari等[26]的研究表明，PAI-1的表达不仅在老年人中升高，而且参与诱导多种与衰老相关的病理过程，可用于预测心肌梗死等心血管疾病的预后。

2.5 衰弱与心脏结构和功能 如上所述，在以上多种共同机制的影响下，衰弱老年人心脏的结构和功能可能发生一系列改变，但这些大多仍是根据机制进行的推测。目前基于人类的FI评估开发了用于量化小鼠衰弱性的工具，以建立衰弱的动物模型。

Jansen等[27]通过建立小鼠衰弱模型，研究了衰弱对小鼠心房功能和心律失常发生的影响，发现FI评分与P波持续时间和PR间隔延长相关；使用高分辨率光学成像技术研究衰弱对心房传导模式的影响，发现衰弱与心房传播速度减慢和动作电位持续时间延长相关，并且与心房纤维化程度相关，证实衰弱是心房结构、功能改变和房颤发生的强烈预测因子。Motahareh等[28]同样使用小鼠衰弱模型研究了衰弱与心率和窦房结功能的关系，研究表明FI与心率(HR)和窦房结恢复时间(SNRT)相关。随FI增加，窦房结(SAN)功能减退导致HR下降，这是由SAN内在电重构和结构重构导致，包括SAN传导速度减慢和SAN动作电位形态改变(DD斜率和AP持续时间的减少)，以及SAN间质纤维化增加。组织学实验显示，老年小鼠心脏右心房胶原总含量增加，与FI呈高度相关。这些研究证实，纤维化确实发生在SAN的老化过程中，并且SAN的纤维化会干扰SAN的电传导作用。Feridooni等[29]在C57BL/6J小鼠衰弱模型研究中发现，心肌肥厚与FI呈正相关，研究单个心肌细胞显示FI与心肌细胞的宽度和横截面积呈正相关，与细胞长度无关；FI与心脏整体收缩的速度和力量呈负相关。进一步研究单个心肌细胞显示，FI与细胞收缩的峰值和速度呈负相关；为了研究其机制，使用电压钳测量了肌细胞中钙离子瞬态的振幅和时间过程，得出心肌细胞收缩功能的改变是由于Ca2+从肌浆网(SR)释放的速度和数量较少所致。结果证明衰弱与心肌肥厚和收缩功能障碍相关。

3 小结

衰弱与心血管疾病有多种共同的病理生理过程，两者可以相互影响。衰弱增加心脏的脆性，减弱其面对应激事件的能力，使机体更易发生心血管不良事件，加重基础心血管疾病的病情，增加心律失常、心力衰竭等严重并发症的概率，是心血管疾病预后不良的重要预测指标。心血管疾病病人由于内在的病理生理机制以及由于疾病导致的机体功能障碍，如日常活动能力下降、抑郁、多药共用等问题促进衰弱的发生发展，又进一步使疾病恶化。因此，了解衰弱对心血管系统的影响机制可以帮助临床医生在工作中更好地管理这部分病人，对衰弱进行早期综合干预可以改善心血管疾病的预后，降低病人再入院率及致残率、致死率，对未来治疗方案的制定也有一定的参考意义。