肌肉减少症与认知障碍的相关性研究进展

随着全球人口老龄化趋势的进展，年龄相关性疾病已日益受到人们的重视。年龄相关性疾病肌肉减少症和认知障碍两者的相关性，也是近来研究的热点。目前有研究表明，肌肉减少症可能作为危险因素加速认知障碍的进展，而认知障碍或许也促进肌肉减少症的发生。因此，本文通过检索国内外相关文献，对肌肉减少症与认知障碍的相关性及其可能的共同机制做一综述。

1 肌肉减少症和认知障碍的概念

1. 1 肌肉减少症 肌肉减少症主要表现为肌肉质量、力量及功能下降。他有着跌倒、骨折、残疾、衰弱、生活能力受损、生活质量下降和死亡风险增加等不良后果，增加了住院风险、医疗护理费用及家庭社会负担。肌肉减少症患病率随着年龄和地区的不同有着巨大差异。一项Meta分析[1]纳入来自129家疗养院的3585例参与者发现，欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)定义的肌肉减少症合并的患病率为41%，骨骼肌指数(skeletal muscle index, SMI)定义的肌肉减少症合并的患病率为59%。另一系统评价显示，在长期护理院和使用辅助生活设施的老年人中的肌肉减少症患病率分别为17.7%～73.3%和22%～87%[2]。肌肉减少症作为一种综合征已逐渐广受重视。

1. 2 认知障碍 认知障碍是各种原因导致的认知功能损害，包括记忆力、执行力、注意力、定向力等一个或多个认知领域受累。认知障碍病人发生骨折、感染、衰弱甚至死亡的风险增加。其按认知损害严重程度可分为轻度认知损害(mild cognitive impairment, MCI) 与痴呆(dementia)。据报道，在高收入国家，年龄≥65岁人群的痴呆患病率为5%～10%。衰老、遗传因素、心血管因素(心脏病、高血压、高血脂、高BMI)、DM、脑血管病、精神病因素、不良生活习惯(吸烟、饮酒、运动与社交缺乏)等均增加了认知障碍患病风险。此外，目前越来越多的研究提示，肌肉减少症也作为认知障碍的风险因素与其独立相关[3-4]。

2 肌肉减少症与认知障碍的相关性

多项证据表明，肌肉减少症与认知障碍存在相关性，患肌肉减少症的老年人有着更高的认知障碍患病率。来自日本的一项前瞻性研究显示，肌肉减少症病人在随访期内的认知功能比正常人明显恶化，考虑肌肉减少症是社区居住老年人认知能力下降的独立危险因素[3]；另一项研究发现，低肌肉减少指数与低认知得分显著相关，动脉硬化和白质高信号可能为其机制[5]；一项观察性研究分析得出，肌肉减少症组的MCI患病率高于非肌肉减少症组[6]。同时也有研究发现，认知障碍病人的肌肉减少症患病率较认知正常者升高[7]。2016年关于两者相关性的一篇荟萃分析得出，肌肉减少症与认知障碍独立相关[4]。2019年的一项系统回顾纳入共7045例病人的10篇研究进行分析，也发现了肌肉减少症患病率与认知障碍的显著相关性，并共享风险因素如抑郁、肌肉功能丢失、营养不良[8]。

关于肌肉减少症的相关指标与认知障碍的关系，有研究显示，简易机体功能评估法(SPPB)得分与老年人认知障碍发生的风险独立相关[9]；步态减慢先于痴呆综合征的认知减退，并可考虑作为认知减退的预测指标[10]；肌肉减少症的慢步态速度与认知障碍域(如处理速度和执行功能)相关[11]。一项前瞻性研究对1096例老年人进行了10年的随访，缓慢的步速可用数字符号替代测试(DSST)预测10年认知能力下降，低握力可以使用MMSE和DSST预测10年认知能力下降[12]。综上所述，肌肉减少症可能是认知障碍的一个危险因素，并可能预测认知障碍发生的风险，但仍需要进行更多研究来探讨其因果关系。

3 两者共同的发病机制

目前认为，肌肉减少症的病理生理学机制包括衰老、活动减少、神经肌肉受损、胰岛素抵抗、脂肪毒性、激素失调、氧化应激和慢性炎症。认知障碍的发病机制被普遍认为有胰岛素抵抗、氧化应激、慢性炎症、脂质沉积等。而肌肉减少症和认知障碍之间可能联系的生物学机制尚不明确。下面就两者可能共同的发病机制从营养不足、激素失调、氧化应激、慢性炎症四个方面进行论述。

3.1 营养不足 肌肉减少症被认为是与营养不良相关的独立疾病[13]，维生素D、乳清蛋白、镁元素、硒元素被认为是防治肌肉减少症的营养物质。而缺乏营养素如B族维生素、维生素C、维生素D、多不饱和脂肪酸及硒、锌元素也被认为可导致认知功能的下降[14]。认知障碍病人饮食摄入减少，机体蛋白合成减少，可能导致肌肉丢失，从而加重肌肉减少症。

3.1.1 营养素不足：人体肌肉组织约20%为蛋白质，低食物摄入和单调的饮食使老年人面临营养摄入不足的风险。老年人营养不良可能导致体能下降，而肌力和体能下降可能增加营养不良的风险，从而恶性循环。肌肉细胞内的氨基酸可以导致雷帕霉素靶蛋白C1(mTORC1)及其相关下游蛋白底物4E结合蛋白1(4E-BP1)和核糖体S6蛋白激酶1(p70S6K1)激活，降低活性氧(ROS)对机体的损伤，引起肌肉蛋白合成升高[15]。营养摄入不足时，蛋白激酶B(Akt)、mTOR、p70S6K和p70S6的磷酸化下降，mTORC1信号下调，抗氧化作用下降，肌肉蛋白质合成减少，从而促进肌肉减少症的发生[16]。

营养在认知功能中也具有重要作用。营养素如维生素C、维生素E和类胡萝卜素、多酚和花青素等具有直接抗氧化作用，硒、锌等元素也作为具有抗氧化活性的蛋白质或酶的辅因子参与抗氧化过程。上述营养物质摄入不足时，可能通过氧化应激或抗氧化不足的机制参与痴呆的发生、发展[17]。

3.1.2 维生素D不足：维生素D受体存在于肌肉细胞中。有证据表明，随着年龄的增长，老年人进食减少，活动下降，维生素D缺乏，可能通过钙磷代谢紊乱及胰岛素分泌失衡影响肌肉蛋白合成代谢，引起肌肉质量的减少，从而导致肌肉减少症的发生[18]。

也有证据表明血清维生素D浓度与痴呆或AD风险呈剂量-反应关系[19]。可能的机制是，维生素D具有一定抗炎、抗氧化作用，其缺乏会促进炎症过程和氧化应激而引起线粒体损伤，增加脑内淀粉样斑块的沉积，促进神经退行性改变，进而发生认知衰退[19]。

3.2 激素失调 胰岛素样生长因子(IGF)、生长激素(GH)、睾酮和雌激素等多种内分泌激素参与了肌肉合成代谢的调节，也与认知功能密切相关。随着年龄的增长，上述多种激素水平下降。而激素失调导致肌肉减少症及认知障碍发生的机制也日益明朗。

3.2.1 IGF：IGF与肌肉质量及力量呈正相关[20]。当肌肉受到损伤时，即产生肌肉受损信号，通过增加肌肉胰岛素样生长因子(mIGF)而促进蛋白质合成，也激活卫星细胞来修复损伤。其中IGF可能是通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途径和mTOR途径来调节肌肉蛋白合成。而随着年龄的增长，该肌肉损伤信号产生减少，导致mIGF增加变缓，蛋白质合成受限，同时修复损伤的卫星细胞也变少，进而出现肌肉质量和力量下降[21]。在小鼠实验中，IGF基因剪接异构体IGF-1Ea、IGF-1Eb激活自噬/溶酶体系统，清除功能失调的线粒体，减少ROS的过度产生；增加过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC1α)的表达，维持神经-肌肉接头的完整性和形态，减轻炎症，保护肌肉纤维，维持衰老骨骼肌的肥大和再生[22]。

血清IGF-1水平降低与AD发病风险增加相关，与较高的脑β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积相关[23]。IGF-1可防止细胞凋亡，并刺激海马的神经发生，促进正常的tau蛋白磷酸化和增加Aβ清除。既往动物实验中，IGF-1基因敲除的小鼠脑容量较小，低IGF-1可导致空间学习障碍、海马神经发生减少[23]。但IGF与认知障碍的相关性目前仍存在争议。最近的一项研究对3432例男性进行13年的随访发现，血浆IGF-1浓度与痴呆发病无关[24]。

3.2.2 GH：GH释放肽可通过激活一氧化氮合酶而增加食物摄入和GH释放，也可激活下丘脑中的生长激素释放激素(GHRH)，从而诱导环磷酸腺苷/一氧化氮途径激活GH。GH通过生长激素受体(GHR)的直接作用或通过刺激肝脏和非肝脏IGF-1的产生的间接作用刺激肌肉合成代谢[25]。随着年龄的增长，GH的下降可能与肌肉质量的下降有关。GH替代治疗可能通过降低年龄相关的氧化损伤和诱导抗氧化酶增加、预防年龄相关性线粒体功能损害、激活骨骼肌的蛋白合成而改善肌肉减少症[26]。

GH在保持大脑发育和大脑健康方面也起着重要的作用。促GH轴的激活开始于下丘脑释放GHRH，随后促进IGF-1循环水平的升高，进而刺激神经突起生长，促进神经元存活，调节tau蛋白磷酸化，并减弱Aβ体内毒性。GH、IGF-1的下降和脑内GHRH信号的丢失可能与AD的发病机制有关[27]。

3.2.3 性激素：睾酮水平随着年龄的增长而下降，与肌肉质量和力量的丧失有关[28]。雄激素替代治疗被证明可以增加肌肉质量及力量[29]。睾酮可增加钠与中性氨基酸转运蛋白和L型氨基酸转运蛋白2通道的结合，从而提高必需氨基酸的利用率；也可增加IGF-1，导致PI3K-Akt途径和mTOR途径的激活，促进蛋白质的合成，增加肌肉的生长。睾酮还可通过刺激β连接蛋白(β-catenin)促进卫星细胞的自我更新。此外睾酮还通过泛素-蛋白酶体途径阻断SMAD信号途径，导致蛋白质分解减少[21]。而老年女性绝经后雌激素、肌肉质量下降，经雌激素治疗的绝经后妇女的肌肉力量优于未接受雌激素治疗者。可能的机制为雌激素激活静止的肌肉卫星细胞，进而促进肌肉损伤修复[21]。

在男性和女性AD病人中，都发现了与年龄相关的性激素下降。睾酮本身可加速Aβ在大脑中的清除，激活Akt，抑制细胞凋亡，调节细胞生长，积极参与白质的产生和髓鞘形成。而黄体酮和雌二醇都有调节位于海马的谷氨酸盐和Aβ神经元的作用。雌激素通过刺激小胶质细胞吞噬作用参与Aβ的清除，通过表达抗凋亡基因、阻断促凋亡效应因子来减少神经元的凋亡；雌激素还激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)途径，诱导α-APP分泌，减少Aβ的产生；此外，雌激素还有增加海马、内侧杏仁核和下丘脑中的树突棘数目的作用[30]。综上，性激素是AD的重要调节因子，性激素下降导致神经保护作用减退、调节生长及凋亡作用受损、Aβ沉积等，进而发生认知减退。

3.2.4 胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)：骨骼肌是人体最大的胰岛素靶器官。老化肌肉的氧化能力降低、线粒体功能障碍和慢性低度炎症与IR相关[25]。胰岛素对肌肉的保护机制可能是胰岛素通过激活p38 MAPK和mTOR/p70S6K途径，刺激mRNA翻译，抑制肌肉分解代谢，促进肌肉组织生长。肥胖引起的细胞内脂质沉积及其他因素，均会导致胰岛素信号、蛋白质合成和葡萄糖代谢受损[31]。

也有较多证据表明胰岛素和葡萄糖代谢影响认知功能。相关机制包括葡萄糖氧化性、IR、氧化应激、炎症和微血管疾病。IR可通过促进脑内Aβ蛋白的沉积以及大量的炎症因子(IL-6、IL-1β) 释放加速认知功能下降[32]。

3.3 氧化应激 线粒体是生物进行氧化代谢的主要场所，在氧化过程中不断产生ROS，而功能异常的线粒体产生ROS过量。过度的氧化应激在骨骼肌萎缩、神经元变性中起着重要作用，促进肌肉减少症的发生及认知障碍的加重。氧化应激的循环标志物(高水平的IL-6、CRP和IL-1RA)与老年人的身体机能和肌肉力量不良显著相关[33]。氧化应激导致肌肉减少症的机制可能包括ROS生成增加，损害线粒体电子传递链的活性，导致线粒体功能障碍，从而影响泛素-蛋白酶体途径的分解代谢转录因子(MuRF-1、atrogin-1)对蛋白质降解的调节，影响mTOR/p70S6K途径的Akt对蛋白质合成的调节，导致蛋白质降解增多和蛋白质合成减少，从而发生肌肉萎缩[34]。

氧化应激也已被公认是导致神经退行性疾病进展的重要因素。ROS的增多、线粒体功能的丧失、抗氧化防御的减少，直接影响突触活动和神经传递，导致认知功能减退。异常的细胞代谢也会影响Aβ的产生和积累高磷酸化的tau蛋白，加剧线粒体功能障碍和ROS的产生，从而导致恶性循环[35]。

3.4 慢性炎症 慢性炎症被认为是年龄相关性疾病的潜在分子机制，在肌肉减少症及认知障碍中起着重要作用。慢性炎症中CRP和TNF-α水平的升高会促进肌肉分解代谢，并参与痴呆症的发病机制。慢性炎症中，促炎性细胞因子随着氧化还原失衡而上调，直接参与调节蛋白质的合成和降解，如TNF-α通过抑制Akt/mTOR途径直接加剧肌肉分解代谢；一些重要的负性调节因子如MuRF-1和NF-κB等的表达增加，可能增加肌肉的消耗；促炎性细胞因子也可能对抗GH和IGF-1的合成代谢作用，导致肌肉蛋白质负平衡；循环细胞因子还可能导致肌肉蛋白质的收缩功能障碍，从而导致肌肉力量的下降[36]。

与T2DM、Aβ积累和线粒体功能障碍相关的慢性炎症和氧化应激与AD相关，目前因果关系仍待探究[37]。其中，TNF-α、IL-1β和IL-6的积累可以通过增加细胞凋亡、降低突触活性和抑制神经发生来诱导神经元死亡。炎症细胞因子也通过阻断胰岛素的细胞内作用，增强其神经毒性作用，促进认知功能损害[37]。

4 治疗

目前关于肌肉减少症和认知障碍的药物治疗尚不确切。肌肉减少症治疗主要以营养及运动干预为主，激素治疗仍在临床试验，分子靶向药物仍待研发。认知障碍治疗主要为对AD、血管性痴呆的病因治疗及危险因素干预，激素和激素模拟疗法也有待进一步证实。而肌肉减少症作为认知障碍可能的危险因素，改善肌肉减少症是否能够改善认知障碍的研究极少，需要在今后进行相关研究来明确。两者目前共有的治疗主要为营养疗法及运动疗法。

4.1 营养疗法 积极的营养干预对肌肉减少症及认知障碍均有获益。

4.1.1 饮食模式：地中海饮食在多个研究中提示对肌肉减少症及认知障碍的防治有益。在瑞典的一项前瞻性研究中，健康的饮食模式(特别是地中海饮食模式)倾向于在16年内防止肌肉减少症的发展[38]。而坚持地中海饮食对降低MCI和痴呆风险也有益[17]。一种新型饮食模式名为延缓神经元退化的地中海饮食(MIND)，集合了地中海饮食及高血压防治饮食的特点，也有效延缓认知功能下降，并较地中海模式更易遵循[14]。

4.1.2 营养素：优质的蛋白质摄入可以保证氮平衡，改善肌肉合成代谢及功能。乳制品是优质蛋白质的良好来源，补充乳蛋白显著增加了肌肉质量[39]。补充维生素D对肌肉减少症也有着有利的影响。在Bauer等[40]研究中，13周的维生素D和富含亮氨酸的乳清蛋白的营养补充可以改善肌肉减少的老年人的肌肉质量和功能。各种抗氧化剂、维生素D也对认知障碍的防治有益。荟翠分析(包括多项前瞻性队列研究)发现，随着血清25(OH)D水平从基线5 ng/mL增加到35 ng/mL，痴呆风险持续降低。

4.2 运动疗法：主要包括抗阻运动(resistance-type exercise, RE)及有氧运动(aerobic-type exercise, AE)，均有改善肌肉质量及力量[41]、延缓和防治认知障碍的作用[42]。

4.2.1 RE：RE有利于通过激活mTORC1途径刺激肌原纤维，反复运动导致收缩蛋白积累和肌肉肥大[15]。一项前瞻性干预研究中[43]，RE干预6个月后，高龄参与者下肢肌肉质量显著提高，基线时肌肉质量较低的参与者受益最大。而RE可能有助于减少老年受试者的慢性炎症[44]，引起大脑功能和结构改变，进而提高认知能力。在有认知障碍的老年人中，运动对整体认知有中度的积极影响，以短时间和高频率的运动项目为著[42]。

4.2.2 AE：包括步行、游泳和骑自行车等。AE可提高氧的利用能力，增加线粒体呼吸、ATP生成、酶活性和蛋白质含量，还可以增加主要葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的含量，改善胰岛素的作用，进而改善肌肉减少症[15]。AE对认知障碍病人也有益。RE和AE都可能与神经生物学机制(如脑源性神经营养因子、IGF-1、血管内皮细胞生长因子、Hcy)的变化有关。在AE中增加RE可以增强神经的运动训练刺激，稳定运动诱发的神经生物因子水平，从而改善认知功能[42]。

5 展望

肌肉减少症及认知障碍有着残疾、住院、死亡等不良临床后果，严重危害老年人健康，给家庭和社会带来严重负担，引起广泛关注。肌肉减少症与认知障碍共同的发病机制尚未完全清楚，还需要更多基础研究来阐明这些观点。目前关于两者的共同治疗主要依靠营养与运动干预，还需积极开展早期筛查和防治，期望通过积极有效地干预，延缓和防治肌肉减少、认知减退，提高生活质量和机体功能，减轻社会及家庭的负担。