子宫内膜异位症不孕患者腹腔镜术后醋酸曲瑞普林、孕三烯酮片及米非司酮片辅助治疗效果比较

王亚莉 周晓莉 刘 杰 赵嫦娥 汪黎明

1.中国人民解放军中部战区总医院(武汉，430070)；2.湖北省妇幼保健院

子宫内膜异位症(EMT)是育龄女性常见疾病，引起痛经、盆腔痛、性交痛、月经异常、不孕等症状[1]。腹腔镜保守性手术广泛用于EMT治疗，但复发机率较大[2]。术后联合药物治疗，可提高EMT不孕患者的妊娠率[3]。醋酸曲瑞普林可合成促性腺激素释放激素类似物；孕三烯酮抑制孕激素分泌，诱导异位病灶细胞退化、调亡，抑制其生长减少复发机率；米非司酮具有抗糖皮质激素活性；3种药物对EMT作用机理各不相同，辅助治疗对EMT术后妊娠结局影响报道甚少。为此，本研究对比分析上述3种药物术后辅助治疗对妊娠结局的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月—2017年7月本院收治的EMT合并不孕患者132例为研究对象。纳入标准：①参照EMT诊疗标准[4]，经CT、妇科检查确诊EMT；②近3个月未经激素类药物治疗；③年龄21～35岁；④性生活正常，男方精液正常，未避孕1年以上未孕；⑤近期有妊娠愿望；⑥具腹腔镜手术指征，r-AFS分期为III期、IV期。排除标准：①合并卵巢癌、宫颈炎、其他恶性肿瘤、心肝肾脏疾病、高血压及糖尿病；②卵巢或子宫切除者，阴道出血，妊娠或哺乳期。所有患者均签署知情同意书，本研究提交本院医学伦理委员会审核并通过。按术后不同药物治疗随机分成醋酸曲瑞普林组，孕三烯酮组和米非司酮组。

1.2 方法

132例EMT患者均于月经结束后5～7d实施腹腔镜手术切除病灶，全麻，建立气腹，脐周下缘切口约3cm，置入Trocar，检查并找到病灶部位，电凝剥离粘连组织或异位结节实施切除，透明质酸钠注射于手术创面防止组织再粘连，无菌0.9%氯化钠冲洗盆腔血迹，所有患者均采取不切除子宫和卵巢的保守性手术，术后常规补液、抗感染、护理等治疗。于术后3d：醋酸曲瑞普林组，肌内注射醋酸曲瑞普林(达菲林，法国IpsenPharmaBiotech)，3.75mg/次，每4周注射1次，连续4个月；孕三烯酮组，口服孕三烯酮胶囊(北京紫竹药业有限公司)，2.5mg/次，2次/周，连续6个月；米非司酮组，口服米非司酮片(上海新华联制药有限公司，国药准字H10950202)25mg/次，2次/d，连续3个月。

1.3 观察指标

术后随访所有患者24个月，了解观察记录以下指标。①临床疗效评定：显效，月经正常，不见子宫内膜组织粘连或异位结节，无痛经或盆腔疼痛；有效，月经失调，痛经或盆腔疼痛得以部分缓解，内膜组织粘连或异位结节明显缩小；无效，痛经或盆腔痛无减轻甚至加重，子宫内膜组织粘连或异位结节无变化甚至更大。总有效=(有效+显效)/患者总数。②性激素水平：分别于术前月经期2～4d和术后药物治疗后月经期2～4d，取晨空腹静脉血清，磁性酶联法检测卵泡刺激素(FSH)水平，放射免疫法检测雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)和黄体生成素(LH)水平。③疼痛程度：根据视觉模拟评分(VAS)[5]，对患者治疗前后疼痛程度评分比较，包括痛经、盆腔痛和性交痛。④妊娠结局：随访记录各组术后2年内妊娠情况，包括自然分娩、宫外孕、剖宫产、自然流产等，并记录妊娠成功率。⑤不良反应：观察各组治疗后2年内累积副反应情况，如头晕头痛、多汗、阴道出血、乳房肿痛等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 各组临床资料比较

醋酸曲瑞普林组42例，年龄(30.5±3.1)岁(20～35岁)，病程(1.8±1.1)年(0.6～3.5年)；III期24例，IV期18例。孕三烯酮组45例，年龄(31.2±3.2)岁(19～35岁)，病程(1.9±1.1)年(0.7～3.5年)；III期29例，IV期16例。米非司酮组45例，年龄(31.6±3.2)岁(18～35岁)，病程(2.0±1.1)年(0.6～3.4年)；III期28例，IV期17例。各组一般临床资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 各组临床疗效比较

由表1可知，治疗后，总有效率醋酸曲瑞普林组最高，米非司酮组其次，孕三烯酮组最低 (P<0.05)。

表1 各组治疗后临床疗效比较[例(%)]

2.3 各组治疗前后性激素水平比较

由表2可知，手术前3组FSH、LH、PRL和E2水平无差异(P>0.05)。术后药物治疗后，3组FSH水平均下降，且醋酸曲瑞普林组、米非司酮组低于孕三烯酮组；3组LH水平均上升，且醋酸曲瑞普林组、米非司酮组高于孕三烯酮组；3组PRL水平均下降，且醋酸曲瑞普林组<孕三烯酮组<米非司酮组；3组E2水平均降低，且醋酸曲瑞普林组、米非司酮组低于孕三烯酮组，均P<0.05。

2.4 各组治疗前后疼痛程度比较

由表3显示，各组治疗前痛经、性交和盆腔痛VAS分值无差异(P>0.05)。治疗后，各组痛经、性交和盆腔痛VAS分值均下降，且醋酸曲瑞普林组、米非司酮组分值低于孕三烯酮组(P<0.05)。

表2 各组治疗前后性激素水平比较

表3 各组治疗前后VAS评分比较(分，

2.5 各组妊娠情况比较

术后随访2年，醋酸曲瑞普林组妊娠率及良好妊娠结局比率最高为醋酸曲瑞普林组，其次为米非司酮组，孕三烯酮组最低(均P<0.05)。不良妊娠结局主要为自然流产，孕三烯酮组不良结局比率最高，醋酸曲瑞普林组最低(P<0.05)。见表4。

表4 各组治疗后妊娠结局比较[例(%)]

2.6 各组术后2年内不良反应情况比较

根据随访结果，2年内有少许患者表现为头晕头痛、阴道出血、月经不调、乳房肿胀等不良反应，如表5。不良反应发生率醋酸曲瑞普林组最低，其次为米非司酮组，孕三烯酮组最高。

表5 各组术后2年内不良反应情况比较[例(%)]

3 讨论

EMT在性激素作用下出血、纤维化增生、囊肿等，随病程进展变成异位包块或结节[6]。临床表现为下腹疼痛、月经来潮痛、月经失调、尿频尿痛、肠梗阻、腹痛等，最明显的症状是月经来潮痛，放射性引起会阴、腿部、肛门等疼痛[7]；伴不孕症，对未生育女性，患者和家庭心理压力大。研究认为[8]，EMT可使盆腔解剖结构发生改变，致卵巢和输卵管功能紊乱，机体免疫失衡，内分泌紊乱造成不孕。对囊肿或结节体积较大者，手术是治疗主要方式，传统开腹手术后恢复慢，短时间受孕困难[9]，腹腔镜手术可全面检查子宫情形，且手术创口小，清除病灶彻底，改善临床症状，可恢复卵巢和输卵管功能[10]。文献报道[11]，腹腔镜手术后EMT不孕症患者妊娠率仍很低，患者术后伴不同程度复发，无法根治彻底，对有受孕仍非常困难。近年来，腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素治疗EMT不孕症疗效显著，可改善妊娠结局[12]。

孕三烯酮具有弱雌激素活性和强抗孕激素活性，可抑制排卵和子宫内膜发育，改变宫颈黏液性质等抗生育作用，有5%患者服用后有突破性出血现象，少有恶心头昏乏力、月经失调、痤疮等副反应，停药后会自行减退[13-14]。米非司酮生物利用度高，与糖皮质激素受体和孕酮受体亲和力高，能保持长时间药效[15]，亦能改变宫颈粘液性状，抑制子宫内膜发育，致子宫内膜异位病灶萎缩，常伴恶心呕吐的不良反应症状，对早孕伴恶心呕吐患者会加重此症状，应避开使用[16]。醋酸曲瑞普林常用于女性EMT、不孕症、子宫肌瘤等治疗，竞争性抑制促性腺激素释放激素受体，促进内膜萎缩[17]。本研究对上述3种药物进行效果分析，结果显示，术后分别联合3种药物治疗均取得一定疗效，醋酸曲瑞普林临床有效率最高，对性激素水平改变最为明显，其次为米非司酮和孕三烯酮，稳定并良好的性激素水平是EMT不孕患者受孕的前提。疼痛、不孕、囊肿或包块是EMT患者的三大症状，本研究术后药物治疗后患者因EMT引发的痛经、性交痛和盆腔疼痛症状均得以消失或缓解，醋酸曲瑞普林组疼痛程度最低，治疗效果优于米非司酮和孕三烯酮。2年内随访，醋酸曲瑞普林的妊娠率最高，不良妊娠比率最低，优于米非司酮和孕三烯酮，且不良反应率最低。提示，术后分别联合3种药物治疗EMT不孕患者，以醋酸曲瑞普林效果最优，更有助于患者妊娠及良好妊娠结局。

综上所述，腹腔镜手术联合醋酸曲瑞普林治疗对EMT不孕患者疗效最佳，可提高患者受孕机率，妊娠结局较孕三烯酮和非司酮更好。因本研究样本量和时间所限，应加大样本量进一步加以对结论的证实。