双环醇片治疗新型冠状病毒肺炎相关性肝损伤的临床效果

湖北省荆州市第二人民医院（434000）孙舟

新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）已经肆虐全球，对人类公共安全造成巨大威胁和挑战。早在2月份钟南山团队[1]就收集并分析了来自全国的1099例实验室确诊病例临床数据，结果表明COVID-19患者的肝功能中ALT、AST升高比例为22.2%和21.3%。亦有其他已报道的临床研究提到普通型2019-nCoV感染者肝功能受损以ALT及AST升高为主，且合并肝损伤患者的治疗周期明显长于无肝损伤患者[2]。故对于合并肝损伤患者的肝功能的治疗已引起临床医生重视。本文收集了本市两家定点医院共计118名普通型新型冠状病毒肺炎合并肝损伤的患者数据，回顾性分析了普通型COVID-19患者肝损伤的特点以及双环醇治疗新冠肺炎合并肝损伤患者的效果。

1 资料与方法

附表 所有患者入院时肝功能情况比较（±s）

附表 所有患者入院时肝功能情况比较（±s）

肝功能 肝功能正常患者（94例） 肝功能异常患者（24例） 上升（降低）比例 t P ALT（U/L） 25.4±12.9 104.9±81.0 313.0% -5.85 ＜0.05 AST（U/L） 27.7±7.5 100.7±34.4 263.5% -6.63 ＜0.05

1.1 临床资料 收集荆州市两家定点医院共118例新型冠状病毒肺炎患者的临床资料。所有患者入院后进行了血常规、生化、肺部CT、核酸等相关检查，根据当时国家卫健委发布的最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，118例患者均属于确诊病例。

1.2 方法 收集所有纳入对象的相关信息，包括年龄、生化指标、治疗周期、预后、随访情况等。治疗周期按照住院天数统计，所有出院患者均符合当时最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》规定的相关标准：①体温恢复正常3天以上；②呼吸道症状明显好转；③肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；④连续两次咽拭子标本核酸检测阴性（采样时间至少间隔24h）。分析肝功能受损患者的比例、肝功能受损的特点、严重程度、预后转归。比较合并肝功能损伤的患者与无肝功能损伤的患者在治疗周期与预后上有无明显差别。

1.3 统计学方法 运用SPSS19.0软件进行统计分析。计数资料采用构成比（%）表达，两个独立样本采用t检验，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 共入组确诊的普通型新型冠状病毒肺炎患者118例，其中出现肝功能受损的共24例，出现肝功能受损的患者占总人数比例为20.3%。24例肝损伤患者中，23例表现为仅谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）升高，1例合并GGT升高。同肝功能正常患者相比ALT与AST平均升高比例分别为313.0%与263.5%，且具有明显差异（P＜0.05），见附表。

2.2 24 例患者中有10例患者服用了双环醇，治疗1周后平均ALT值由153U/L降低到34.9U/L，降低幅度为77.2%；AST值由128.5U/L降低到33.4U/L，降低幅度为74.0%。14例患者未服用双环醇，使用了其他护肝降酶药物，治疗1周后ALT值由82.7U/L降低到42.6U/L，降低幅度为48.5%；AST由83.3U/L降低到40.8U/L，降低幅度为51.0%，这24例患者均预后良好。

2.3 118 例普通型COVID-19例患者中，94例无肝功能异常的患者平均住院天数为（21.1±4.69）天，24例出现肝功能受损的患者平均住院天数为（25.2±5.15）天。有肝功能受损患者比无肝功能受损的患者平均住院天数长19.43%，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前对于新冠肺炎患者肝功能受损的机制尚无明确定论。多数研究者认为病毒感染所致的细胞因子风暴（Cytokine storm syndrome，CSS）和治疗过程中的药物因素可能是导致肝功能异常的机制。CSS通常是由于疾病导致机体过度免疫反应，引起多种巨噬细胞和淋巴细胞的大量激活和增殖，分泌大量细胞因子，导致多组织器官损伤[3]。CSS与包括SARS在内的病毒感染致死密切相关。SARS感染时也常有ALT、AST水平升高，病理检测发现患者肝脏中存在肝细胞肿胀与脂肪变性，Kupffer细胞增生、淋巴细胞浸润等非特异性炎性改变[4]。故COVID-19导致的应激与全身反应以及肝脏缺血缺氧可能是出现肝损伤乃至多器官损伤的主要机制。

此外，在COVID-19感染患者治疗过程中，药物性肝损伤也可能是引起肝功能异常的原因之一。现阶段常用的药物包括莫西沙星、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、克力芝及中药均有导致肝功能受损的可能[5]，在我们的回顾性分析中，合并肝功能损伤的普通型COVID-19感染患者治疗周期比无肝功能损伤的患者长19.43%，且差异有统计学意义，提示在普通型COVID-19感染患者中，出现肝功能受损可能意味着全身炎症反应、总体病情要比未出现肝功能受损的患者重，需要更长的治疗周期。故对于出现肝功能损伤的患者，尽快减轻全身炎症，恢复肝功能对患者整体病情的恢复有重要作用。

双环醇片是中国医学科学院药物研究所研制的具有国际自主知识产权的经典药物，具有保肝、抗炎的作用[6]，可减轻肝脏炎症，保护肝脏细胞免受损伤而使胶原合成和分泌减少，并通过促进胶原降解和吸收来抑制肝纤维化的形成和发展。双环醇对肝细胞的保护机制包括：①参与调控淋巴细胞介导的细胞毒作用；②抑制TNF-α等细胞因子的分泌；③调节炎症因子和抗炎症因子的表达；④调节内质网功能和促进HSP的表达从而抑制肝细胞凋亡。双环醇对化学性损伤的保护机制包括：①清除自由基，调节机体自由基清除系统；②保护线粒体功能，调节脂质代谢。通过以上机制，双环醇可实现抗肝细胞坏死、调控凋亡、促进肝细胞再生等作用，从不同角度保护肝细胞，抗炎症损伤。从机制上看，对于COVID-19引起的肝损伤亦能从多个途径保护、修复肝细胞，减轻肝脏乃至全身的炎症反应，对病情的恢复和预后起到良好效果。