阿尔茨海默症的发病机制及治疗药物研究进展

刘 畅 孟宪勇 董晓华

1 河北北方学院药学系，河北北方学院神经药理学省重点实验室，张家口，075000，中国

2 河北北方学院附属第一医院，张家口，075000，中国

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一类在年长者中覆盖率较高的神经性退化性相关病症。病征一般表现为认知方面和动作上呈现出的失常。经调查表明，阿尔茨海默症的病例占老年痴呆总数的50%～70%［1］。但AD 的病因尚不明确，目前无特效治愈药物，只能缓解AD 的症状或延缓AD 的发展来治疗。近些年来，全世界的科研人员都将关注点放在AD 的发病机制上，相关的机制包括β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）的变性和沉淀聚集；Tau 蛋白产生的神经原纤维凝结（neurofibrillary tangles，NFTs），并进一步造成该蛋白的大量磷酸化及小胶质细胞炎症［2］等。本文将从上述AD的发病机制和临床治疗药物以及预防方面进行综述。

1 阿尔茨海默症的发病机制

形成AD 的原因和机理较为繁杂。经过不断地研究，发现其主要发病机制包含Aβ的变性和沉淀聚集、Tau 形成大量磷酸化衍生物、胆碱（choline）的失衡、递质的异常及线粒体自噬功能障碍等［3］。下面将发病机制一一列举并进行阐述。

1.1 Aβ蛋白的异常沉淀

淀粉样前体蛋白（amyloid precusor protein，APP），其处在机体的21 位染色体中，是由770 个氨基酸残基组成的，是一种在脑部广泛存在的跨膜类蛋白。该蛋白在β和γ分泌酶的诱导下，降解为Aβ40和而源自于APP 的Aβ，是一种具有较强自聚性的生理性肽。很容易形成难溶解的沉淀物［5］。当脑内过量生成和聚集，就会产生一定的神经毒性［2］。

正常人体内所产生的Aβ蛋白可以通过一定的清理机制来清除，不过在AD 病人的机体中，该蛋白的形成和代谢存在着失衡的现象，故易造成该蛋白沉积，进而可能造成机体的突变、Tau 的大量磷酸化衍生物的形成以及递质的失衡，最终导致机体的记忆出现障碍。研究表明［6］，该蛋白还能够造成胞膜损伤，进而细胞外的Ca2+过度内流，而出现过多的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），其能够推动应激作用的发生，同时刺激载脂蛋白的释放，从而造成神经元发生变异，并导致功能障碍甚至细胞的消亡，此时，患者则会表现出痴呆的症状［7］。

1.2 Tau 蛋白的过度磷酸化

Tau 是一类和机体的微管存在很大关联的蛋白类物质。它负责平衡微管的结构，同时还是神经元的组成部分，对其胞内和胞间的信息传递最为重要，并与细胞的有丝分裂等多种功能相关［8］。

正常情况下，Tau 通常呈现为磷酸化以及去磷酸化的状态，且两种状态保持在一个稳定的平衡点上。而在该病症患者的脑部，则会出现过多的Tau。且其中正常的Tau 占比降低，过多的磷酸化衍生物富集，以双螺旋形式出现，并最终造成NFTs［9］。NFTs 的异常沉积是AD 等神经衰退性疾病常见的病理现象［6］。它能够引起轴突传送发生故障，突触丢失，同时引起神经炎症。且该病症的末期一般会伴随较多的NFTs 出现，这就造成了细胞失常，并引起AD 症状的形成。NFTs 还会造成各种功能型蛋白的作用无法发挥，神经元的破坏更严重，从而导致痴呆［10］。

1.3 胆碱能系统的异常

胆碱能体系负责调控机体的学习以及记忆能力。其发生异常也被认为是参与AD 发生与发展的重要因素之一［11］。AD 患者胆碱功能异常的症状早于其他任何症状，而AD 特征之一神经元的凋亡也主要发生在胆碱能神经元。而其中乙酰胆碱（acetyl choline，ACh）的不足会造成机体皮质以及海马功能障碍，进而造成机体的记忆以及动作等出现失常［12］。突触前的α7 烟碱ACh和机体的记忆有很大的相关性。在该症的初始阶段，ACh 的分泌增加，而到了末尾阶段，则ACh 的分泌降低。有数据表明。该递质受体密度和患者的神经元性能、突触性能以及机体的动作和认知等都有相关性［13］。

1.4 炎症反应

炎症反应是机体在面对应激及损伤等打击时的细胞分子反应，其作用是试图防御损害。炎症反应与AD 密切相关，机体里的神经体系包含了神经元以及胶质细胞两个模块，而胶质细胞则是由小胶质细胞（microglia，Mi）、少突胶质细胞（oligodendrocyte,OL）和成体干细胞（adult stem cell,As）等细胞所构成。Mi，即为小胶质细胞。它是AD 病症产生的主要影响因子。常规条件中，Mi 保持静息的形式，而出现AD 症状时，则Mi 被激活，从常规的分支形态变换成了变形虫的形式［14］，并产生了吞噬的性能。然而由于受到Aβ的刺激，小胶质细胞在有吞噬功能的同时，也释放出了炎症因子，从而导致了炎症的发生。Mi 的失常造成无法对炎症进行控制，同时脂质载体消失，进而促使神经元遭到破坏，随即生成Aβ，并激发更为严重的炎症以及Tau的大量磷酸化衍生物的形成［15］。故而该反应被认为是AD 产生和发展重要诱因之一。

1.5 谷氨酸系统的异常兴奋

谷氨酸是机体神经体系里关键的兴奋调控递质，主要负责人类的很多功能，包括突触的输送和塑造、神经元的生长、分化以及学习记忆等。谷氨酸在神经细胞的信息传递中发挥着重大的作用，所以一旦神经细胞持续并且异常的兴奋，就会导致神经细胞受到不可逆的损害［16］。

研究表明，迅速激活N-甲基-D-天冬氨酸（Nmethyl-d-aspartic acid，NMDA），能够显著增加APPα的分泌，并造成Aβ的合成减少［17］。这是由于受到刺激的NMDA 受体提高了APP 非淀粉样蛋白通路的活力，从而降低了淀粉样蛋白通路的活力。然而，长时间的激活NMDA 反而会增加淀粉样蛋白通路的活力。神经元受到了高浓度谷氨酸的持续作用，从而使NMDA被蛋白激酶诱导发生转变，提高Aβ的含量。最终导致AD 患者的广泛皮质及海马萎缩、氧自由基的堆积、线粒体功能障碍，并造成神经元损坏［18］。

1.6 线粒体功能紊乱

线粒体在机体内发挥着重要的作用，它是大部分ATP 和ROS 产生的来源，并且参与大部分的机体活动，如维持钙离子的稳态、细胞的信息传递及细胞凋亡等，因此被称为“动力工厂”［19］。

由于线粒体具有调控凋亡信号的作用，所以对于神经元极为重要。在正常的状态下，线粒体处于分裂和融合的动态平衡中。在AD 的早期，Aβ可以通过降低线粒体的融合，从而引发线粒体的片段化，而线粒体片段化在Aβ诱导的神经突触异常和神经元功能障碍中发挥着极为重要作用［20］。有研究表明，该症患者脑细胞的线粒体功能持续降低，造成相应的酶活性降低，并伴随着神经元的损害，最终导致AD 患者病情加重。

1.7 其他

1.7.1 肠道微生物的失调

体内的菌群环境也是评估人类的健康与否的关键变量。肠道菌群有着非常显著的调控功效。大量的数据显示，体内菌群的种类和多少都和人类的感知情绪以及相关的病症存在很大关联［21］。

1.7.2 钙内流

Ca2+对人类的细胞行为有很重要的影响，它参与了机体内各种形式的生理行为，同时也是病症的关键媒介［22-23］。Aβ的反应原理是通过诱导神经元中的Ca2+失衡，增加静息形式的Ca2+的含量，造成机体对Ca2+涉及的病变行为更加敏感。Ca2+内流对兴奋的调控能够造成突触减少结构破坏，进而造成神经出现故障。大量的神经故障会造成AD 的末期症状，归根结底，这是因为机体中的突触结构改变，而不是神经元的凋零［24-25］。

2 治疗阿尔茨海默症的药物

在治疗AD 的药物中，被广泛应用于临床的包括ACh 酯酶抑制剂和促进谷氨酸（glutamic acid，Glu）的制剂。同时，存在很多仍旧在试验阶段的药物，这些新型的药物是治疗AD 新的思路［26］。以下依次对阻碍ACh 酯酶和促进Glu 的药物进行概述。

2.1 胆碱酯酶抑制剂

胆碱酯酶在参与神经传导过程中占有极其重要的地位。这种活性酶主要位于运动神经末端突触后膜以及大脑神经突触上。胆碱酯酶通过使乙酰胆碱水解，然后阻断神经传导过程。胆碱酯酶不但可以参与神经细胞的形成，还可以参与神经细胞的发展［27］，所以胆碱系统一旦被破坏，就会引起AD 的发生。因此想要提高学习和记忆的能力，可以提高体内乙酰胆碱的浓度，即抑制乙酰胆碱脂酶的产生，从而能够改善AD 症状。

2.1.1 多奈哌齐

该药物为一款可逆性的阻碍ACh 酯酶的制剂，对AD 病症的作用良好。它是国际上首个被批示能够作为治疗AD 病症的制剂，常被用于不同程度的AD 病患诊疗，覆盖率非常高。有数据显示该药物能够显著地改善病人的记忆问题，提高病患的行为能力［28］。同时，多奈哌齐也是仅有的一款能够对神经元起到保护功效的制剂。

2.1.2 利斯的明

利斯的明属于第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂，作用部位主要位于海马回以及皮质层内，能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而改善AD 的症状［29］。利斯的明可以改善轻、中、重度的AD 患者症状，而且对于晚期的AD 患者效果更加显著。利斯的明的毒副作用小，对消化系统有一定的不良反应。

2.1.3 加兰他敏

加兰他敏属第二代的可逆性阻碍ACh 酯酶的制剂，此制剂能够和突触中的ACh 形成竞争状态，并降低ACh 和相应酯酶的相互作用，因此减小ACh 被酶解的可能性［29］。加兰他敏在使用时常伴有消化道不良反应，因此有消化道疾病的患者应当谨慎使用［30］。

2.2 谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸能系统与人体学习记忆等功能息息相关。谷氨酸神经元突触过度兴奋会影响神经系统，导致神经元受到损伤，进而产生多种神经系统的疾病。所以谷氨酸能系统是继胆碱能系统之后的第二治疗靶点。美金刚为一款对NMDA 受体有拮抗作用的药物。该制剂为首个美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）准许用在中、重型AD 患者中的制剂，不过对于症状较轻的病人没有显著的作用。它能够调控NMDA 的活性，但并不影响其生理活性。所以，美金刚能够对神经元起到保护，进而保障Glu 能神经元的输送［31］。美金刚耐受性好，不良反应的发生率较小。

2.3 钙离子拮抗剂

在科技的不断发展下，越来越多的研究表明：大量的Ca2+发生内流，是造成脑部的皮质凋亡的潜在成因。而AD 患者的脑部也有数据显示，存在Ca2+平衡状态的波动。而拮抗药物的摄入能够有效地降低Ca2+的内流现象，并对神经体系起到保护作用［32］。目前已到达临床阶段的制剂有双氢吡啶类如尼莫地平等［33］。

2.4 抗氧化剂

自由基作为机体的代谢通路里形成的氧化产物，其自身存在很强的活性。自由基的水平保持稳定是机体正常运转的前提，其水平过高，则易氧化应激，从而引起神经退行疾病。而抗氧化剂则可以清除体内多余的自由基，从而防御疾病的发生。主要药物有：如VE、VC和美拉酮宁［34］。

2.5 抗炎药物

慢性炎症是该AD 的一个诱因。在该病症人员的脑部，细胞因子的增多，证明AD 发病过程中炎症反应的参与。因此，抗炎药物可以缓解因炎症而引起的神经细胞的损伤。一般临床使用的药物有：雷公藤内酯醇和非甾体抗炎药，如布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、舒林酸等［35］。

2.6 作用于Tau 蛋白的药物

Tau 的过多磷酸化衍生物富集，以双螺旋构造的形式出现，进而形成神经元纤维缠结，这些物质接触到Aβ，从而引发了AD 的产生。因此，将Tau 蛋白作为药物作用部位，能够降低NFTs 的产生，从而缓解AD［36］。糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）是一类Tau 发生失衡状态的不可或缺的酶，因此，对GSK 的酶活性进行阻碍，能够有效地减少Tau 的磷酸化现象，进而有效的改善AD 的症状。

2.7 中药治疗

AD 在中医领域里，属于老年呆病，病灶包括痴、癫、忘性大等。归根结底，它是由于肾亏髓虚造成，表象即为血瘀痰阻，诊疗的方案包括复方、某一味药或者是针灸的方法。复方如补肾填精方（主药为熟地黄、龟甲胶等）、补肾祛痰化瘀方（主药为黄芪、何首乌、益智仁、石菖蒲等）、补肾健脾方（主药为薏苡仁、淫羊藿）及益气聪明汤（主药为红参、黄芪、熟地黄、鹿茸、田七）等［37］。在中医药治疗中，复方可通过单药的相辅相成全面治疗，具有整体治疗的优势。但中药单药具有精准、高效、结构稳定等特点。通过统计发现，所有治疗AD 的方剂中使用频率最高的是人参，其次是远志、甘草、当归、茯神等［38］。

随着时代的发展，人口老龄化的不断加剧，AD 的发病率也逐年呈增加趋势。这是给家庭及社会带来经济负担。近些年来，科研人员对AD 的发病机制进行不断的探索和研究，获得了很大的研究成果。但大部分研究依旧集中在细胞学水平及动物模型实验上，少数中西药联用实验虽是通过临床患者证实疗效，但对其内在机制进行进一步探究很少有报道。从目前的药物研发过程来看，能够通过临床试验测试并顺利上市的AD 治疗药物并不多。因此，在未来应用药物对AD 进行治疗的研究中，应该对有效药物进行更深入的机制性研究，并将有效药物尽可能地推广到临床患者的治疗中去，让这些药物能更有好地应用到AD 的治疗中。