替罗非班联合比伐芦定在STEMI病人PPCI中预防慢复流的疗效及安全性研究

张竹林，张丽贞，杨冠蕊，兰文燕

急性心肌梗死(AMI)是危害性严重的心血管急症，《中国心血管病报告2018》指出2002年—2016年急性心肌梗死的死亡率总体仍呈上升态势。直接经皮冠状动脉介入治疗(PPCI)是实现早期再灌注治疗、提高病人生存率的最直接有效的手段[1]。研究显示10%～40%的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后会出现冠状动脉无复流(no-reflow，NR)现象[2]，严重影响病人的预后。替罗非班是一种高效、高选择性的可逆性非肽类血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。近年来，冠状动脉内给药常用于急诊PCI以预防冠状动脉无复流。比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，其半衰期较短，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，因其出血风险较低而广泛应用于临床，目前已广泛应用于PCI围术期抗栓治疗。目前，对于STEMI病人PPCI术中无复流现象仍缺乏一致、有效的预防办法。本研究旨在探讨STEMI病人行PPCI时使用比伐芦定抗凝联合冠状动脉内注射替罗非班减少术中慢复流的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2019年12月因STEMI就诊于山西省心血管病医院行PPCI的病人200例。入选标准：入院诊断为急性心肌梗死，包括发病12 h 内(或发病12～24 h仍伴有胸痛或持续ST段抬高或新发左束支阻滞)的STEMI行急诊PPCI病人。排除标准：①近2周进行过溶栓治疗，或应用肝素等抗凝药物治疗者；②近1个月内有活动性内脏出血，或有严重外伤或行外科大手术者；③血小板计数<100×109/L，存在出血倾向，或有凝血功能障碍疾病者；④严重肝、肾功能障碍[血清丙氨酸氨基转移酶(GPT)>正常上限3倍，血清肌酐(Cr)>225 μmol/L]者；⑤有严重疾病寿命预计不足1年者；⑥肌酐清除率<30 mL/min。⑦因个人原因或冠状动脉病变情况未接受PCI治疗者。将病人随机分为3组，肝素组66例，比伐芦定组68例，比伐芦定加替罗非班组66例。本研究经医院伦理委员会批准，病人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 用药方法 肝素组给予100 U/kg普通肝素静脉注射，根据术中活化凝血时间调整应用剂量。比伐芦定组给予静脉注射比伐芦定0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)泵入至手术结束后，继续以此剂量持续泵入至术后4 h。比伐芦定加替罗非班组静脉注射比伐芦定0.75 mg/kg，后以1.75 mg/(kg·h)泵入至手术结束后，继续以此剂量持续泵入至术后4 h，并在导丝或球囊通过病变处后给予冠状动脉内推注替罗非班(10 μg/kg)1～3 min内注射完。术者术中根据冠状动脉病变、血栓负荷情况决定是否使用血栓抽吸装置。如出现无复流，术者可根据情况使用硝普钠、尼可地尔或腺苷等药物治疗及对症治疗。

1.2.2 围术期合并用药 ①抗血小板聚集：所有病人术前给予负荷剂量的阿司匹300 mg，术后阿司匹林100 mg口服，每日1次。所有病人术前予以负荷剂量的氯吡格雷300 mg，术后给予氯吡格雷75 mg，每日1次；或者术前给予替格瑞洛180 mg顿服，术后90 mg口服，每日2次。②他汀类：所有病人给予阿托伐他汀钙20 mg，每晚1片；或瑞舒伐他汀10 mg，每晚1片。③术后抗凝：所有病人PCI术后根据情况使用低分子肝素抗凝。④β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、螺内酯根据指南，结合病人个体情况，逐渐加用。

1.3 观察指标 主要疗效终点为PPCI术后校正后的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)、TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)。CTFC为造影剂达到冠状动脉远端标志终点所需记录胶片的数目，较长的左冠状动脉TIMI帧数除以1.7即获得CTFC，是客观、定量分析心外膜血流的连续性指标。TMPFC采用造影成像帧数计数的方法定量评价心肌组织灌注水平。TMPFC第一帧定义为靶血管远段供血区心肌开始显影时的帧数。测量TMPFC时，左前降支和左回旋支采用足侧左前斜位，右冠状动脉采用头侧左前斜位。

次要终点为术后1个月内主要不良心血管事件(MACE)，如死亡、再梗死、心力衰竭、靶血管重建发生情况。主要安全性终点为出血，符合术后1周内出血学术研究联合会(BRAC)出血标准评估2型及以上出血。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较 3组性别、年龄、既往史、吸烟情况、体质指数(BMI)等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。3组Cr、血糖(GLU)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、左心室内径(LV)及左室射血分数(LVEF)比较差异均无统计学意义(P>0.05)，比伐芦定加替罗非班组血浆脑钠肽前体(pro-BNP)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)峰值低于肝素组及比伐芦定组(P<0.05)。详见表2。3组冠状动脉造影结果在罪犯血管、支架植入个数、血栓抽吸、门球时间、有无侧支循环方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表1 3组临床资料比较

表2 3组生化指标、LV、LVEF比较(±s)

表3 3组冠状动脉造影结果比较

2.2 3组PPCI术后CTFC、TMPFC比较 比伐芦定加替罗非班组CTFC低于肝素组及比伐芦定组(P<0.05)。比伐芦定加替罗非班组TMPFC低于肝素组及比伐芦定组(P<0.05)。详见表4。

2.3 3组MACE事件发生率比较 随访1个月，3组MACE事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表4 3组PPCI术后CTFC、TMPFC比较(±s)

表5 3组MACE事件发生率比较 单位：例

3 讨 论

PPCI是目前STEMI病人最有效的治疗手段，能够最快实现血运重建，明显提高病人的生存率，但冠状动脉无复流现象会严重影响病人预后，使病人心功能不全、恶性心律失常、心源性休克的发生率及病死率增加5～10倍[3]。冠状动脉无复流指PCI治疗后在没有任何痉挛或夹层的情况下再通心外膜冠状动脉心肌血流减少、心脏组织未能获得正常灌流的现象，是STEMI病人PCI术后的严重并发症。冠状动脉无复流是多因素引起的，其发生的机制包括：缺血损伤、再灌注损伤、远端微血管栓塞及微循环易感性，其中缺血再灌注损伤是冠状动脉无复流的病理生理学核心[4]。冠状动脉无复流是中性粒细胞和血小板相互作用的复杂过程，可能会阻塞远端微循环，释放氧自由基、蛋白酶，进而造成内皮细胞和间质细胞损伤[4]。多项研究显示冠状动脉无复流发生后药物治疗效果不明显，可能与微循环损伤的进行性发展有关[4]。因此，冠状动脉无复流的预防重于治疗。预防冠状动脉无复流的措施目前有机械性治疗和药物治疗。机械性治疗包括血栓抽吸、远端过滤装置、缺血预适应和缺血后处理。药物治疗主要有血管扩张剂及抗血小板聚集治疗。多项研究显示冠状动脉内使用溶栓药物、血小板糖蛋白受体拮抗剂、腺苷、钙离子拮抗剂、硝酸甘油、尼可地尔、硝普钠、阿西单抗等药物有助于预防冠状动脉无复流，但研究结果不一致。

替罗非班为血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，通过与血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受体结合，使其不能与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集，替罗非班通过阻断血小板聚集的最终共同通路，彻底抑制血小板聚集，停药后血小板迅速恢复，不增加出血并发症的发生率。研究显示冠状动脉内给药可以有效阻止血小板激活，阻止冠状动脉内微血栓形成，改善冠状动脉微循环，而发挥预防无复流的作用[5]。大量研究显示，PCI术中给予替罗非班可以提高治疗效果，减轻并发症的发生，改善病人预后[6]。杨新春等[7]研究显示冠状动脉内应用替罗非班与静脉内应用相比可以获得更好的即刻造影结果，并能提高临床预后，而并不增加出血事件及其他不良事件的发生。比伐芦定是一种人工合成的抗凝血药物，是水蛭素的20肽类似物，比伐芦定直接抑制凝血酶的活性，从而抑制凝血酶所催化和诱导的反应，其作用是可逆的，同时不易引起血小板减少，不影响已经激活的血小板作用[8]，相比传统药物普通肝素，具有特异性、高效性和可逆性等特点，目前主要作为抗凝剂用于PCI。

梁振洋等[9]研究显示，急性STEMI接受PPCI病人在静脉应用比伐芦定进行全身抗凝的情况下，给予预防性冠状动脉内注射替罗非班对梗死相关动脉支架植入术后发生无复流具有较好的预防作用，这与本研究结果一致。本研究结果显示，在病人行PPCI时给予比伐芦定加替罗非班，CTFC、TMPFC均低于肝素组及比伐芦定组(P<0.05)。术中联合应用比伐芦定加替罗非班组pro-BNP、CK-MB峰值低于肝素组及比伐芦定组(P<0.05)，提示急性心肌梗死病人急诊PCI术中采用比伐芦定联合冠状动脉内给予替罗非班能够减少冠状动脉慢复流现象，改善心肌灌注，减少并发症的发生，同时不增加出血风险的发生率(P>0.05)，且随访1个月后3组病人MACE事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，PPCI术中无复流现象将影响病人预后，在急性心肌梗死病人PPCI术中给予比伐芦定联合替罗非班冠状动脉内给药可以减少冠状动脉慢复流现象，应尽早恢复心肌血流再灌注，进一步保护心功能，改善病人预后。