真武汤加减治疗慢性心力衰竭的Meta分析

郭晓艳，吉 锋，张渊博

慢性心力衰竭是指任何心脏结构或功能障碍导致心室充盈和(或)射血能力受损而引起的一组综合征[1]，是心脏病发展的终末阶段，我国成年人慢性心力衰竭的患病率为0.9%[2]。近年来，我国冠心病的患病率不断增加，随着年龄的增长，越来越多的冠心病病人最终发展为心力衰竭，其致病因素多、诱因广泛。据临床统计显示，确诊为慢性心力衰竭的病人5年生存率与恶性肿瘤相仿[3]，严重心力衰竭病人中有50%的病人生存期小于1年，已经严重影响人们的生存及生活质量。目前治疗上仍以血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、正性肌力药物、利尿剂为主[4]，目前相当多的病人仍反复住院、临床治疗效果欠佳，甚至出现不良反应，虽然心脏再同步化(CRT)起搏器治疗得到了迅速发展，但其费用昂贵，大多数病人难以接受，而中医药能在西药治疗的基础上明显改善病人临床症状，延缓病情发展，改善长期预后。真武汤为张仲景治疗少阴证肾阳虚衰、水饮内停的名方[5]，主要由茯苓、附子、白术、芍药、生姜组成，广泛用于心力衰竭的治疗，但其有效性及安全性尚缺乏全面系统的证据，本研究采用循证医学方法对真武汤治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCTs)进行Meta分析，旨在为广大临床工作者治疗及用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCTs。

1.1.2 研究对象 明确诊断为慢性心力衰竭，符合慢性心力衰竭诊断标准，主要参照《内科学》《中国心力衰竭诊断和治疗指南》、美国Framingham的心力衰竭诊断标准[6-8]，且美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ级及以上的病人；原发病包括冠心病、扩张型心肌病、病毒性心肌炎、高血压性心脏病、肺源性心脏病、甲状腺功能亢性心脏病等；病人的发病时间、年龄、性别、病例来源不限，样本量≥20例，纳入研究治疗时间至少2周。

1.1.3 干预措施 对照组根据心力衰竭治疗指南给予常规西药治疗，试验组在常规西药治疗基础上联合真武汤或真武汤加减方。

1.1.4 结局指标 至少包括以下结局指标中的一项：心功能疗效、左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、B型利钠肽(BNP)以及安全性指标，如血、尿、便三大常规，肝肾功能及其他不良反应。采用NYHA心功能分级标准进行心功能疗效判定，显效：心力衰竭得到控制或心功能提高2级及以上；有效：心功能分级提高1级或2级；无效：心功能分级提高达不到1级或者在原有基础上恶化。

1.2 文献排除标准 ①经验总结、个案及病例报道、综述性文章、动物实验、基础研究等非临床文献；②重复发表的文献(取资料相对完整的1篇)；③急性心力衰竭，治疗方法联合其他中药、中成药或者其他中医治法者；④试验设计不合理或者有明显错误；⑤数据错误、不详细、资料不全无法获取全文的文献；⑥无疗效评价指标或缺乏规范的疗效评价标准；⑦结局指标无法统计计算者；⑧临床疗效有效率达100%的文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方及 PubMed、the Cochrane Library、EMbase，从建库至2019年6月以真武汤为基础方加减治疗慢性心力衰竭的RCTs，并配合手工检索。中文检索词：真武汤、慢性心力衰竭、心力衰竭、心功能不全、心衰、喘证、水肿，英文检索词：ZhenWu decoction，Zhenwutang，chronic heart failure，heart failure，chronic cardiac failure，cardiac insufficiency。

1.4 文献资料提取及质量评价 由两名研究者独立阅读文献题目及摘要，排除重复、非临床观察等明显不符合标准的文献，然后按照纳入及排除标准用事先制定好的资料提取表提取数据，提取完成后进行交叉核对，如遇分歧，由第3位研究人员解决。文献资料提取主要内容有，①基本信息：第一作者姓名、文献发表时间、论文题目、发表的期刊名称；②研究对象的信息：样本例数、性别比列、年龄分布；③干预措施：试验组及对照组治疗药物组成、剂量、疗程；④试验设计的方法学特点：随机分配方法是否隐藏、是否应用盲法；⑤观察指标：心功能疗效、LVEF、SV、LVEDD、LVESD、BNP以及安全性指标及不良反应。文献质量评价采用改良Jadad评分法[9]。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。二分类变量以比值比(OR)或绝对危险度(RR)作为计数资料指标，连续性变量以均方差(MD)或者标准均方差(SMD)为计量资料指标，以效应值及95%可信区间(CI)研究各组间的异质性，采用χ2检验，若P>0.05，I2<50%，表明异质性较小，采用固定效应模型；若P≤0.05，I2≥50%，若单纯存在统计学异质性，应采用随机效应模型，并行亚组分析或者敏感性分析找出造成异质性的原因，可用漏斗图判断文献是否有发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到2 024篇文献(CNKI 638篇，VIP 470篇，万方290篇，CBM 617篇，PubMed 4篇，EMbase 4篇，The Cochrane Library 1篇)，排除重复文献1 024篇，剩余文献1 000篇；阅读标题和摘要，排除综述、动物实验等文献748篇；阅读全文，排除不符合纳入标准、数据错误、无相应结局指标、非RCTs等文献221篇，最终纳入31项RCTs[10-40]。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本情况及质量评价 纳入的31篇文献中12篇采用随机数字表法、1篇采用区组分层法、1篇采用抛硬币法、17篇提及采用随机分组的方法但未提及具体方法。试验组1 337例，对照组1 317例，两组基线情况较均衡。14篇Jadad量表评分为4分，17篇Jadad量表评分为3分，纳入文献均为中、低质量文献。23篇采用心功能疗效为结局指标，28篇采用LVEF为结局指标，10篇采用SV为结局指标，12篇采用LVEDD为结局指标，9篇采用LVESD为结局指标，9篇采用BNP为结局指标，纳入文献基本情况及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心功能疗效 23篇文献[10-11，15-24，26，29-34，36-37，39-40]报道了心功能疗效。异质性检验：I2=0%，P=0.94，异质性较小，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组心功能疗效优于对照组[OR=3.50，95%CI(2.73，4.48)，P<0.000 01]。详见图2。

2.3.2 LVEF 28篇文献[10-15，17-19，21-38，40]报道了LVEF。异质性检验：I2=48%，P=0.003，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组LVEF高于对照组[SMD=0.78，95%CI(0.70，0.86)，P<0.000 01]。详见图3。

图2 两组心功能疗效比较的森林图

图3 两组LVEF比较的森林图

2.3.3 SV 10篇文献[10，13，15，18，22，28-30，38，40]报道了SV。异质性检验：I2=8%，P=0.37，异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组SV较对照组增加[MD=7.54，95%CI(6.53，8.55)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组SV比较的森林图

2.3.4 LVEDD 12篇文献[11-14，17，22，24-25，29，36-38]报道了LVEDD。异质性检验：I2=0%，P=0.59，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组LVEDD较对照组降低[MD=-2.42，95%CI(-3.01，-1.82)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组LVEDD比较的森林图

2.3.5 LVESD 9篇文献[11-14，17，24-25，37-38]报道了LVESD。异质性检验：I2=17%，P=0.30，选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组LVESD较对照组降低[MD=-3.14，95%CI(-3.71，-2.57)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组LVESD比较的森林图

2.3.6 BNP 9篇文献[16-18，24，28-29，34，36-37]报道了BNP。异质性检验：I2=67%，P=0.002，提示各研究间存在明显异质性，通过敏感性分析，发现王熙明等[24]研究对异质性影响较大，去掉该研究后再次进行异质性检验，其余8篇文献不存在异质性(I2=0%，P=0.91)，排除文献[24]后，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组BNP水平较对照组降低[SMD=-0.41，95%CI(-0.56，-0.26)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组BNP水平比较的森林图

2.4 发表偏倚分析 选择心功能疗效进行偏倚风险分析，漏斗图显示左右欠对称，提示可能存在发表偏倚，阴性试验结果可能未发表。详见图8。SV、LVEF、LVESD漏斗图基本对称。

图8 心功能疗效漏斗图

2.5 不良反应 纳入的31篇文献中，12篇观察了不良反应发生情况，其中10篇未报道不良反应，2篇详细报道了病人出现轻微的便秘、口干、恶心、头晕、腹胀及腹泻等消化道症状，未经停药，症状均在2～3 d自行消失，检测血、尿、便常规，肝肾功能及电解质均在正常范围内，提示真武汤治疗慢性心力衰竭安全性良好。

3 讨 论

慢性心力衰竭属于中医学“胸痹”“喘证”“水肿”范畴[41]，多为气虚阳虚日久而滋生水湿、痰饮、血瘀互结的本虚标实之证，久病引起脾肾两虚，土不制水，溢于肌肤而发为水肿，水饮凌肺，使肺失宣降，则肿更甚，可见慢性心力衰竭发病的主要病机为肾阳虚衰[42]，在治疗方面以温阳利水为大法，真武汤出自《伤寒论》，是温阳利水的代表方，主要治疗脾肾阳虚、水气内停之证，该方由茯苓、附子、白术、芍药、生姜组成，《汉方精义》云：“名真武者，全在镇定坎水，以潜其龙也，夫人一身制水者脾也，主水者肾也；肾为胃关，聚水而从其类者；倘肾中无阳，则脾之枢机虽运，而肾之关门不开，水虽欲行，孰为之主?放水无主制，泛溢妄行而有是证也”[43]，可见温肾方可促进周身之水液排泄，方中君药附子大辛大热、温肾助阳，从而化气行水，以消阴翳；臣药茯苓、白术燥湿利水，健脾宁心；生姜佐助附子温阳祛寒散湿；芍药酸敛柔肝、泄水，共奏温阳利水之效。现代研究证明，真武汤具有强心利尿作用，可扩张血管、提高心肌收缩力、改善左心功能及心肌能量代谢[44]。本研究通过对31项真武汤加减治疗慢性心力衰竭的RCTs进行Meta分析，结果显示：真武汤可提高心功能疗效、LVEF，增加SV，缩小LVESD及LVEDD，降低BNP水平，提示西医常规治疗加用真武汤可提高慢性心力衰竭临床疗效，且不良反应发生率低，临床安全有效。

综上所述，真武汤联合西药治疗慢性心力衰竭可明显提高临床疗效，改善心功能，由于本研究纳入文献质量普遍不高，在随机方法、盲法的实施、分配隐藏等方法学方面存在一定的缺陷，且存在一定的发表偏倚，提示在今后的研究中应进一步开展更多大样本、随机双盲的高质量RCTs，更加关注试验设计方法的合理性、科学性，阴性结果也应报道，重视不良反应的报道，最大限度地减少偏倚，为进一步验证真武汤治疗慢性心力衰竭提供更加可靠的依据。