Ⅱ型心肾综合征病人中医证候特点及胆红素对其远期预后的影响研究

徐 峥，郭 婵，史 玮，黄 洁

我国关于心力衰竭的记载最早见于《黄帝内经》：“心胀者，烦心短气，卧不安”“烦则心下鼓，上气而喘”，《金匮要略》云：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”；“心胀”“心水”非常符合现代慢性心力衰竭(CHF)的临床表现[1]，且“心水”的概念非常类似于心肾综合征(CRS)中心及肾的病机特点。水湿为阴邪，易伤阳气，阻滞气机，气机不畅则输布水湿功能失司，由此产生恶性循环，最终导致阳微式弱。本研究从中医证候学角度出发，探索胆红素在Ⅱ型CRS发病中的作用及其对病人远期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2006年1月—2014年6月就诊于中国中医科学院广安门医院心血管内科的CHF病人的住院病历，年龄、性别不限，原发病为冠状动脉粥样硬化性心脏病或特发性扩张型心肌病。

1.2 诊断标准

1.2.1 CHF诊断标准 根据1971年Framingham慢性心力衰竭诊断标准[2]和2007年中华医学会心血管病学分会发布的《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[3]；心功能分级标准参照美国纽约心脏病协会(NYHA)1994年第9次修订的心脏病心功能分级标准[4]。

1.2.2 Ⅱ型CRS诊断标准 主要依据CHF病人病情进展中是否发生了肾功能进行性损伤。测定血肌酐水平，作为Ⅱ型CRS的诊断参数[5]，参照第3版《肾脏病学》[6]，血肌酐≥133 μmol/L为慢性肾功能损伤。

1.2.3 中医辨证分型标准 参照病历第1次主任查房记录确定的中医证候，提取气虚、阳虚、阴虚、痰浊、血瘀5个证候要素作为辨证分型依据。

1.3 纳入标准 ①符合冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断或特发性扩张型心肌病诊断标准，并符合CHF临床诊断标准；②NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；③超声心动图检查显示左室射血分数(LVEF)<50%；④血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)>900 pg/mL。符合以上①②标准，同时符合③④标准之一者。

1.4 排除标准 ①急性心肌梗死或急性心力衰竭者；②伴有心源性休克、致命性心律失常、高度房室传导阻滞、高血压未控制者；③伴有严重的肝、肾及血液系统原发疾病、原发甲状腺疾病、恶性肿瘤者；④伴有精神疾病，无法配合或不愿配合者；⑤随访时间过短，不足30 d者。

1.5 方法 对纳入本研究的病人，入院后行常规生化指标、NT-proBNP检测，评估心功能，进行中医辨证分型，并在病人出院后进行电话随访，终点事件为病人死亡，同时记录死亡日期及原因。参照2007年中国《慢性心力衰竭诊断治疗指南》及2002年K/DOQI(Kidney Disease Outcome Quality Initiative)《慢性肾脏病临床实践指南》[7]进行治疗，相关并发症给予对症处理，常规中医辨证论治。本研究在病人住院期间和出院随访时间段内对治疗不进行干预。

2 结 果

2.1 一般情况 本研究纳入CHF病人共498例，其中男253例(50.8%)，女245例(49.2%)；年龄39～95岁，中位年龄74.1(10.15)岁；合并糖尿病181例(36.3%)，高血压373例(74.9%)，高脂血症273例(54.8%)，CRS 70例(14.1%)；NYHA心功能Ⅱ级69例(13.9%)，Ⅲ级235例(47.2%)，Ⅳ级194例(39.0%)。

2.2 随访情况 本研究最长随访时间达1 810 d，中位随访时间为482.0(264.3)d，失访102例；CHF病人生存265例(53.2%)，死亡131例(26.3%)；70例CRS病人的随访时间为(402.0±162.6)d；失访10例，生存26例，死亡34例。两组间生存率比较差异有统计学意义(χ2=12.553，P=0.000)。

2.3 中医证候要素与CRS的相关性分析 各中医证候要素与CHF病人是否合并CRS的关联采用Spearman相关性分析，结果显示，阳虚与CRS的发生呈正相关(P<0.05)。详见表1。

表1 中医证候要素与CHF病人是否合并CRS的相关性分析

2.4 肝功能相关指标与CRS的相关性分析 临床常用的各项评价肝功能指标与CHF病人是否合并CRS的相关性分析结果显示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)及血尿酸(UA)水平与CHF病人发生CRS呈正相关(P<0.01)。详见表2。

表2 肝功能相关指标与CHF病人是否合并CRS的相关性分析

2.5 中医证候规律分析

2.5.1 CHF及CRS病人中医证候分布规律 498例CHF病人的证候要素中气虚328例(65.9%)，阳虚81例(16.3%)，阴虚239例(48.0%)，血瘀333例(66.9%)，痰浊250例(50.2%)。70例CRS病人证候要素中气虚48例(68.6%)，阳虚17例(24.3%)，阴虚33例(47.1%)，血瘀51例(72.9%)，痰浊39例(55.7%)。CHF病人和CRS病人的证候分布经χ2检验差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5.2 CHF病人中医证候要素相关性分析 以Spearman相关性分析对各中医证候要素之间的关系进行分析，结果显示，气虚与阴虚、血瘀、痰浊呈正相关，与阳虚呈负相关；阳虚与阴虚、血瘀、痰浊呈负相关，阴虚与痰浊呈正相关，血瘀与痰浊呈正相关。详见表3。

表3 各中医证候要素间的相关性分析(r值)

2.6 预后分析

2.6.1 TBIL水平与预后关系的ROC曲线 采用ROC曲线分析CHF病人TBIL水平与远期预后的关系，曲线下面积为0.575，差异有统计学意义(P=0.016)。详见图1。

图1 TBIL水平与预后关系的ROC曲线

2.6.2 不同TBIL水平CHF病人的远期预后 采用约登指数取得TBIL分组切点值为19.4 μmol/L，据此进行分组，TBIL<19.4 μmol/L为组1，TBIL≥19.4 μmol/L为组2。描绘不同TBIL水平CHF病人的Kaplan-Meier生存曲线，两条曲线呈现分离而后稍靠近再明显分离的趋势，TBIL水平较高CHF病人的生存率相对较低，差异有统计学意义(log-rank=5.144，P=0.023)。详见图2。

图2 不同TBIL水平分组CHF病人的生存曲线

3 讨 论

3.1 胆红素在CHF病情发展中的作用 本研究中CHF病人ALT、AST、TBIL、DBIL、IBIL及UA水平越高，合并CRS的危险性越高，提示肝功能损伤可能是发生CRS的一个危险因素，其原因可能是心力衰竭时机体血流动力学改变导致肝组织瘀血，同时表明肝功能异常或许是心力衰竭病理变化的一部分[8]，心力衰竭晚期多脏器受损，但肝功能影响CHF预后的具体机制有待进一步研究。不同TBIL水平分组CHF病人的预后不同，TBIL水平较低病人的远期生存率较高，提示TBIL水平可能在预示CHF病人不良预后方面的作用与阳虚证存在相似性，推测两者间可能存在某种内在联系有待后续研究探索。

3.2 中医证候分析 证候要素间相关性分析得出，阳虚与其他各证素均呈负相关；气虚与阴虚、血瘀、痰浊呈正相关；阴虚与痰浊呈正相关；血瘀与痰浊呈正相关。结果提示，阴虚、血瘀、痰浊伴气虚在慢性心力衰竭早期即出现，并在其基础上发展；阴虚导致痰浊，并与血瘀此消彼长；血瘀与痰浊相互促进；阳虚的出现晚于其他证候。因此，可以认为心气虚是病理基础，血瘀是中心病理环节，痰浊是病理产物，疾病转折点为心阳虚。

3.3 心、肝、肾关系与CRS病情演变 心、肾间的关系体现为“心肾相交”，即“水火既济、君相相合”，心阳虚则心火无力下制肾水之寒，心之君火亦无力合于肾中相火，导致心肾阳虚，水湿泛滥。心与肝的关系主要体现在血液运行调节方面，心主行血，肝主藏血，相互配合，共同维持机体血液的正常运行。CHF晚期心阳虚衰，无力生血及行血，肝中之血调动补济，然并不足以代替心脏“奉心化赤”、推动血行的作用，最终导致心肝血虚、心肝血瘀。肝、肾之间素有“乙癸同源”之称，肾精与肝血，一荣俱荣，一损俱损，休戚相关。本研究结果提示阳虚证素与CRS的发生密切相关。阳虚证作为心、肾同病的转折点，也是导致肝血虚的重要因素，肝血虚无法填充肾精，肾气不足；肝肾阳虚，阳不制阴，阴寒内盛，可见下焦虚寒、阳虚水泛。因此，阳虚证是CHF病人发生CRS的预兆，提示其预后往往不佳。本研究结果提示，中医临床治疗CRS早期可尝试通过补益心阳、肾阳达到改善病人预后、提高疗效的目的。