常见皮肤肿瘤的诊断与治疗进展

张晓容 综述，熊霞，徐基祥审校

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 皮肤性病学科

近年来，皮肤肿瘤的发病率不断上升，在人类肿瘤中所占比例不断升高，对人类健康造成了很大威胁[1]。基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM) 是最常见的皮肤恶性肿瘤。从发病情况来看，BCC和SCC更常见，几乎占所有皮肤肿瘤的95%[2]，被称为非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer，NMSCs)。MM易早期转移导致不良结局，BCC、SCC、乳腺外佩吉特氏病和皮肤附属肿瘤在发病过程中则很少转移；然而，这些肿瘤一旦转移通常导致不良后果[3]。皮肤肿瘤的早期诊断和及时治疗，对患者的预后非常重要。在易发病人群中进行肿瘤监测可以很好地掌握该病的流行病学特点以及对该病采取较好的预防措施[4]。本综述总结了近年来常见皮肤恶性肿瘤的诊断和治疗进展。

1 MM的诊断与治疗

1.1 MM的诊断

MM是来源于皮肤和粘膜的恶性肿瘤，近年来发病率不断上升，约占所有皮肤癌的3%[5]。早期淋巴结转移是其主要特征[6]。据报道，MM死亡率占皮肤肿瘤死亡率的90%[7]；流行病学显示白种人更好发，其发病原因主要为紫外线照射；而在我国主要发生于有严重晒伤、色素痣、皮肤慢性炎症等高危因素的人群[8]。MM的4个主要亚型分别是浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样黑素瘤和肢端黑色素瘤[9]。由于MM的病程进展较快，可以很快演变为溃疡、区域淋巴结转移或迁延不愈,因此MM的早期诊断显得尤为重要[8]。

MM是一种主要来源于表皮黑色素细胞恶性转化的皮肤肿瘤，易误认为痣。最直观的诊断是依据其外形特征：MM通常表现为痣的不对称、不光滑、边缘不规则、表面污秽、颜色改变和高出于皮肤表面等特征[8]。组织病理学检查是MM诊断的金标准，可分为切除活检、切开活检和穿孔活检；其中切除活检临床最常用，而切开活检和穿孔活检适用于大面积或特殊部位的诊断[8]。近年来，皮肤镜对MM的诊断具有较大的辅助作用，通过对超微结构和色素差异性病变来鉴别黑色素瘤与非黑色素瘤，提高了MM早期诊断的准确性[10-11]。区域淋巴结评估及前哨淋巴结活检越来越被重视，其中前哨淋巴结活检对MM诊断后的分期具有重要价值[6]。影像学检查对MM的诊断也具有很大帮助，但应根据患者的个体情况实施，如区域淋巴结超声检查可以明确区域淋巴结和皮下肿物的性质，对后期的治疗选择提供了参考价值；计算机断层扫描(CT)也广泛应用于MM的临床诊断及分期；研究表明，磁共振和PET-CT对MM诊断后的分期以及转移范围的评估具有重要意义[8]。近年来一些非侵入性的新型探针被应用于MM的诊断。Yang等[12]报道新型探针Nds-IR780(一种新型靶向相变纳米液滴)通过IR-780碘化物，一种近红外荧光(near-infrared fluorescence,NIRF)染料来识别过度表达在肿瘤细胞中的有机阴离子转运多肽，达到有效诊断肿瘤的目的。它是良好的靶向热声探针，通过MM双模式分子靶向超声成像与NIRF成像相结合，可精确检测MM的原发病灶和前哨淋巴结。近年来发现过氧化氢(H2O2)水平升高是肿瘤微环境中的一种特征，因此有研究报道H2O2水平成像的纳米探针可以帮助MM的诊断及后期的治疗[1]。随着MM诊断方法的不断发展，从侵入性到非侵入性方法的探索，使我们对MM的诊断有了更高的准确率。

1.2 MM的治疗

随着医疗技术及免疫学和肿瘤生物学相关的发展，MM的治疗取得了可观的前景，但外科手术切除仍然是无法替代的主要治疗手段，而非手术治疗起到了重要的辅助作用[13]。多项文献研究显示，大多数早期MM确诊后可通过外科手术治愈；对于无远处转移的MM，可行广泛切除，切除范围取决于肿瘤的浸润深度(Breslow厚度)：1)厚度≤1.0 mm，切缘1 cm；2)厚度1.01～2 mm，切缘1.01～2 cm;3)厚度>2 mm，切缘2 cm;4)厚度>4 mm，切缘2 cm[5,8]。前哨淋巴结阳性者应及时行区域淋巴结清除以避免复发[8,14]。最近在免疫学和肿瘤生物学方面的研究发现与MM治疗相关的一些分子靶向剂及免疫抑制剂。BRAF突变在MM中最常见，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路异常是MM的标志，丝裂原/细胞外信号调节激酶(mitogen/extracellular signal-regulated kinase,MEK)是MAPK信号的组成部分，研究发现BRAF-MEK途径在MM中过度活跃[14-15]。曲美替尼是一种MEK抑制剂，在MM治疗上具有很大的前景[14,16]。此外，由Nds-IR780介导的光热消融疗法对MM治疗效果明显[12-13]；光热疗法(photothermal therapy,PTT)在光声成像(photoacoustic imaging,PA)下对MM也具有明确的抗肿瘤作用[1]。临床上常用的内科治疗如干扰素、细胞毒药物、放射治疗等在局部无法手术的患者中仍是一线治疗；分子靶向剂和免疫疗法联合治疗可能会显著降低MM患者的死亡率，有待进一步研究[5]。

MM的发展速度较快，准确的诊断及早期的治疗显得尤其重要，为了满足多数患者的美观期望，非侵入性治疗已成为研究领域的主流，需要开展进一步的探索。

2 BCC的诊断和治疗

2.1 BCC的诊断

BCC占NMSCs的28%[17]，是常见的表皮皮肤肿瘤，它具有生长缓慢，局部浸润及不易转移的特点[18-19]。在40岁以上的浅肤色人群中发病率较高。其主要致病因素包括家族遗传史、长期日光暴晒史等；因此该疾病通常发生在面部和颈部等暴露部位[20]。根据临床表现和病理特点，BCC可分为结节溃疡型、浅表型、硬化型和色素型[18]；不同的分型具有不同的最佳治疗方法。

BCC的诊断方法分为非侵入性与侵入性两种。已有文献报道，皮肤镜检查在BCC的诊断方面具有重要价值。它可以根据不同的形态特征及有无色素来区分肿瘤的来源[21]。其次是反射共聚焦显微镜(reflection confocal microscope，RCM)，利用对皮肤高分辨率成像的原理，达到对皮肤BCC的非侵入性诊断；与此原理类似的还有弹性散射光谱和分光光度皮内分析、光学相干断层扫描等[2]；其他影像学检查如高频超声，是一种简单、易行的检查方法，可以对肿瘤的大小、形态及位置进行诊断；MRI与CT也被报道具有诊断价值[22]。近年来发现,光动力荧光在界定BCC的范围及皮损边缘上具有重要意义，并且对后续的治疗具有重要的指导作用[23]。然而，以上非侵入性检查对BCC的诊断仍不及皮肤活检准确，皮肤活检仍然是BCC诊断的金标准[2]。

2.2 BCC的治疗

辅助检查对BCC的治疗具有重要的指导作用，如皮肤镜可以术前评估BCC肿瘤的切缘[2，21]。根据BCC的不同分型及分期，其治疗方法也有显著差异。电刮除术、局部使用咪喹莫特或5-氟尿嘧啶及光动力学、冷冻疗法、干扰素主要应用于浅表型BCC[20，24-25]。甲磺酸丁二醇酯是一种天然植物提取物，报道显示其对BCC、SCC具有细胞毒作用[2]；最近研究发现，Hedgehog(HH)信号通路的激活在BCC的发病机制中发挥了重要的作用，通过使用vismodegib和sonidegib抑制HH的通路激活可抑制BCC的发生发展，其在转移性的BCC和晚期BCC中具有很大的治疗价值[24]。然而外科手术治疗仍然是BCC的主要治疗方法，依据肿瘤的位置、大小及浸润深度辅以皮肤镜来选择合适的切缘。手术切除方式有3种，包括标准切除，莫氏显微外科手术(Morse microsurgery，MMS)和电刮除术[19]。既往文献报道，MMS对风险较高、体积较大的BCC为首选治疗方法，因为它可以极大地减少术后的复发率，同时还可以最大限度地保留正常皮肤组织[21，25]。对于低风险的BBC，通常采用传统的标准切除术和电刮除术。对于不适宜手术治疗的老年人，放射治疗不失为一种首选治疗方法[24-25]。近年来，非手术治疗已经成为皮肤科研究领域的热点，虽然手术为主要治疗方法，但在患者不愿意手术的情况下，我们应有更多的治疗选择[2]。

3 SCC的诊断和治疗

3.1 SCC的诊断

在我国，SCC是NMSCs中发病率居第一的恶性肿瘤，约占29.4%[17]，占所有皮肤肿瘤的20%以上[26]；SCC起源于表皮或附属器细胞，外观常表现为过度角化的丘疹或斑块，常可见癌组织坏死脱落形成溃疡[27]；大量文献报道SCC的发病与紫外线照射，尤其是户外紫外线、电离辐射、人乳头瘤病毒感染、化学药剂导致免疫抑制、器官移植、慢性伤口及疤痕、人口老龄化等相关[28-30]；SCC的前体病变包括光化性角化病和原位SCC，如未及时治疗，将进一步发展为浸润性SCC[27]；早期SCC与BCC相比存活率更高，但晚期SCC的死亡率与MM接近[31]。

SCC与BCC在诊断方法上基本相同，组织病理诊断仍是主导，其余辅助诊断方法包括皮肤镜检查等；影像学检查有高频超声、MRI、CT检查等；以及具有特征成像的RCM，利用近红外波长的激光对皮肤成像达到诊断。然而，因SCC的过度角化及常伴随溃疡，RCM对SCC的诊断表现出一定的局限性[2]。

3.2 SCC的治疗

早期SCC的生存率较高，且治疗方法的选择性较多，如治愈率较高的手术切除；非手术治疗包括光动力疗法、冷冻疗法、刮除术、激光消融、放疗以及局部用药如咪喹莫特或5-氟尿嘧啶等[28，32]。近年来，许多文献报道MMS在预防肿瘤复发以及外观美容方面具有重要的意义[33]，并且有很多研究提出其在晚期浸润性SCC治疗中的治愈率远远高于标准切除术[28]。晚期SCC的发病率在全球不断上升，临床上以老年人发病率较高，但对于其最佳治疗方法仍在不断的探索中，包括含顺铂的全身化疗;表皮生长因子受体抑制剂如西妥昔单抗，帕尼单抗和吉非替尼的使用以及免疫疗法[34-35]；最近，程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂西米普利单抗在晚期SCC治疗中也取得了很大进展[35]；因晚期浸润性SCC易发生在头颈部，故放射疗法在浸润性SCC中也应用较多[28，33]。对于出现淋巴结转移的SCC，放化疗的联合使用具有重要意义。总之，晚期SCC的治疗首选MMS，余治疗方法的选择则根据肿瘤的位置、大小和浸润深度选择，以达到最低的复发率。

4 其他恶性皮肤肿瘤

默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)、乳腺外佩吉特氏病、皮肤附件癌是罕见的皮肤恶性肿瘤；MCC属于皮肤神经内分泌肿瘤，具有高度的侵袭性；与高龄、免疫抑制、日晒和默克尔多瘤病毒感染有关[2，36]；乳腺外佩吉特氏病是一种主要来源于生殖器和腋窝的上皮内腺癌，发病机制尚未完全阐明；该肿瘤生长缓慢，一旦转移则类似于乳腺癌的表现；皮肤附件癌的发病机制也尚不明确，主要与紫外线照射相关，表现为滤泡性、皮脂性、内分泌化等病理特征[3]；以上3种罕见皮肤肿瘤的诊断主要依靠组织活检；其治疗尚未有统一的治疗指南，手术切除仍然是治疗的首选。

5 结 语

皮肤肿瘤在人类肿瘤中所占比例逐渐上升，MM、BCC和SCC是最常见的皮肤肿瘤[13]，早期诊断及治疗对患者的预后非常重要；最近流行的人群肿瘤监测方法也在一定程度上促进了皮肤肿瘤的早诊早治[4]。近年来皮肤肿瘤的诊断和治疗取得了很大进展；诊断上从临床到影像学及组织病理，新兴的诊断技术很大程度提高了诊断的准确性，而且还为治疗方法的选择及随访起到了极其重要的指导作用[10]；而病理活检仍是诊断的金标准。治疗的主要手段仍然是手术切除，靶向治疗和免疫疗法在皮肤肿瘤的治疗中已成为研究热点。在未来的研究中需进一步将非侵入性诊断方法及非手术治疗应用于临床；需进一步的研究以攻克皮肤肿瘤，提高患者的存活率，并期望在将来能够预防其发生发展。

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