PARP抑制剂在卵巢癌治疗的研究进展

张秀梅，徐克耐，李德馨

（天士力控股集团有限公司天士力研究院，天津300400）

卵巢癌由三种组织学亚型组成：上皮性细胞（90%）、生殖细胞（5%）和性索间质细胞（5%）。由于卵巢癌筛查缺乏敏感性而不能及时诊断，上皮性卵巢癌（EOC）是最致命的妇科疾病［1］。上皮性卵巢癌的组织学亚型包括高级别和低级别的浆液性卵巢癌（75%～80%）、黏液性卵巢癌（3%）、子宫内膜样卵巢癌（10%）和透明细胞癌（10%）［2］。通常，上皮性卵巢癌被诊断出来时已进展到晚期并转移至腹腔和其他器官［3］，因此，该疾病的预后一般很差。目前高级别上皮性卵巢癌的一线治疗包括减瘤手术，其次是铂类为基础的双重化疗。尽管该疾病对化疗敏感，但大多数患者在最初得以缓解后最终还是会出现疾病复发。根据随机临床研究显示无进展生存期（PFS）显著延长且耐受性可接受的试验结果，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已经被纳入上皮性卵巢癌的标准治疗。奥拉帕利和瑞卡帕尼目前已被批准用于治疗复发性BRCA突变卵巢癌，以及用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，而尼拉帕尼仅用于维持治疗。其他较新的药物，例如他拉唑帕尼和维利帕尼目前尚处于研发的早期阶段。在精准治疗用药的时代，BRCA和同源重组缺陷（HRD）状态可作为应答化疗和PARP抑制剂的全新预测性生物标志物［4］。BRCA1/2基因的胚系突变与癌症易感性的增加有关，约占上皮性卵巢癌的14%［5］。这些基因编码蛋白在通过同源重组缺陷修复双链DNA断裂（DSBs）过程中起着关键作用。此外，BRCA1/2的体细胞突变和表观遗传失活已被证明与散发性卵巢癌相关［6］。除BRCA1/2外，其他基因也参与了同源重组DNA修复。从临床角度来看，针对存在同源重组缺陷的胚系BRCA-突变卵巢癌和散发性卵巢癌，PARP抑制剂均具有疗效［7］。从发现用于PARP抑制的合成致死机制到监管机构批准PARP抑制剂上市的过程经历了10年时间。鉴于在早期治疗经验中观察到患者获益的显著改善，同时结合PARP抑制剂长期耐受的可能性，该药物在成为卵巢癌基础治疗药物方面具有极大潜力，适用范围远超过BRCA1/2基因突变的肿瘤。本文就PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的现状、其作用机制和突出问题，包括耐药性的演变进行综述，为临床提供参考。

1PARP抑制剂

PARP抑制剂已经改变了BRCA-相关卵巢癌患者的治疗策略［8］。这些药剂有许多相似之处，但同时也存在显著差异，这是基于其化学结构特征之间的差异［9］。针对上皮性卵巢癌适应症开发的所有PARP制剂都是PARP-1和PARP-2抑制剂，而奥拉帕利和瑞卡帕尼则额外抑制PARP-3。此外，瑞卡帕尼还抑制端锚聚合酶-1，这是PARP家族的另一个成员［10］。目前，其他新型药物均处于临床开发中。

2 奥拉帕利

奥拉帕利是针对卵巢癌开发的PARP酶1、2和3（分别为PARP-1、PARP-2和PARP-3）的第一个抑制剂。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）均已批准该药品，适用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（存在BRCA1和BRCA2基因的体细胞或胚系突变）在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

研究19是一项在铂敏感复发性上皮性卵巢癌患者中奥拉帕利作为维持治疗的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究［11］。无论是否存在BRCA基因突变，已接受过二线或二线以上含铂方案治疗并在最近一次铂类化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者均符合入组条件。该试验入组265例患者，随机化分配至奥拉帕利组（剂量400 mg/次，2次/d）或安慰剂组。奥拉帕利组患者的无进展生存期（PFS）显著延长［（8.4个月vs4.8个月，风险比（HR）0.35；95%置信区间（CI）0.25～0.49；P＜0.001）］。在所有的亚组分析中，该无进展生存期（PFS）的优势都很突出。按照BRCA突变状态对试验数据进行回顾性预先计划分析，结果显示与安慰剂相比，奥拉帕利治疗的胚系或体细胞BRCA突变患者的无进展生存期（PFS）均得到显著改善［（11.2 个月vs4.3个月，风险比（HR）0.18；P＜0.000 1）］［12］。然而，有一部分患者即使没有BRCA突变，也可能受益于奥拉帕利（7.4个月vs5.5个月，HR 0.54；P=0.007 5）。在10%的体细胞而非胚系BRCA突变患者的亚组分析中，这种无进展生存期（PFS）优势也是相似的（体细胞和胚系BRCA突变风险比分别为 0.23vs0.17）［13］。重要的是，无论是在 BRCA-突变（HR 0.44；P＜0.001）和非 BRCA-突变（HR 0.64；P＜0.34)患者中，奥拉帕利均延长了至第二次后续治疗的间期，这表明使用PARP抑制剂治疗不会影响对后续化疗的敏感性［12］。这一证据证实了一种假说，即同源重组缺陷和随之产生的对铂类化合物或甚至其他药物（诸如聚乙二醇化多柔比星脂质体等损伤DNA的药物或诸如PARP抑制剂等阻止损伤修复的药物）的易感性，取决于BRCA突变以外的各种基因改变［14］。根据研究19的试验结果，EMA批准奥拉帕利适用于在含铂化疗完成后缓解、铂敏感复发性BRCA-突变的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的维持治疗。

在2014年12月，美国FDA也批准了奥拉帕利用于既往已接受三线或三线以上治疗、胚系BRCA-突变的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。该批准是基于研究42的试验结果，该研究评估奥拉帕利（剂量400 mg/次，2次/d）用于治疗已经过多线治疗、复发性、铂耐药、胚系BRCA1/2突变的卵巢癌患者，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性［15］。在BRCA-突变卵巢癌患者中的客观缓解率（ORR）为34%（范围26%～42%），中位应答持续时间为7.9个月（5.6～9.6个月）。

最近期的国际Ⅲ期SOLO-2研究是一项在BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌且已接受至少两次既往化疗的患者中评估奥拉帕利作为维持治疗的安全性及有效性［16］。该试验入组295例患者，在完成至少四个疗程含铂方案治疗后，按照2∶1比例随机化分配至奥拉帕利片组（剂量300 mg/次，口服，2次/d）或安慰剂组。作为维持治疗，奥拉帕利组（剂量300 mg/次，2次/d）患者的无进展生存期（PFS）显著延长（19.1个月，安慰剂组仅为 5.5 个月，HR 0.3；95%CI0.22～0.41)［16］。研究SOLO-2的试验结果证实了研究19的数据。鉴于这些数据，美国FDA近期在2017年8月17日批准奥拉帕利的第2个治疗适应症，用于无论是否存在BRCA基因突变、含铂化疗后完全缓解或部分缓解的患者的维持治疗。随后，根据多中心、随机、双盲的Ⅲ期SOLO-1临床试验，欧洲EMA在2018年5月批准了奥拉帕利维持治疗的适应症［17］。该项试验的最终结果在欧洲肿瘤内科学会2018年大会上公布。451例BRCA1/2突变的患者按照2∶1比例随机化分配至奥拉帕利组（剂量300 mg/次，2次/d）或安慰剂组进行一线维持治疗。安慰剂组患者的中位无进展生存期仅为13.8个月，而奥拉帕利组患者的中位无进展生存期的数据趋势比安慰剂组延长近3年时间（HR 0.30；P＜0.0001）［17］。

3 尼拉帕利

尼拉帕利是一种高效、选择性的PARP-1和PARP-2抑制剂。其主要由羧酸酯酶代谢形成一种主要的非活性代谢物，随后发生葡萄糖醛酸反应。在Ⅰ期临床试验中，入组了42例复发性卵巢癌，对口服尼拉帕利300 mg单药治疗的活性和安全性进行初步评估［18］。药效学分析证实，每日剂量大于80 mg时，PARP抑制率超过50%，当剂量超过60 mg时抗肿瘤活性得以证实。BRCA1/2突变患者中的客观缓解率为40%，相关中位应答持续时间为12.9个月。有趣的是，在BRCA1/2野生型的铂敏感患者中的客观缓解率达到了67%。这些试验结果与在一项双盲、随机的Ⅲ期、评估尼拉帕利维持治疗复发性卵巢癌试验中观察到的数据相一致［19］。在该试验中，在最近一次治疗后8周内，将553例上皮性卵巢癌患者按照2∶1比例随机化分配至尼拉帕利组（口服，300 mg/次，1次/d）或对应的安慰剂组，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。所有患者既往都曾接受过至少两次铂类方案治疗。符合入组条件的患者被分配至两组中的其中一组；存在胚系BRCA突变的患者被分配至胚系BRCA突变组（n=203），没有胚系BRCA突变的患者被分配至无胚系BRCA突变组（n=350）。在主要疗效分析中，依据同源重组缺陷的伴随诊断检测数据，BRCA野生型组的患者按照同源重组缺陷状态被分为两个亚组。此外，在探索性分析中，同源重组缺陷阳性亚组根据存在或缺乏体细胞BRCA突变情况分别被进一步加以区分（47例同源重组缺陷阳性、体细胞BRCA1/2突变的患者和115例同源重组缺陷阳性、BRCA野生型的患者）。对胚系BRCA和BRCA野生型组患者的无进展生存期进行独立评估，发现与安慰剂组相比，各组中所有接受尼拉帕利治疗患者的无进展生存期均更长。在胚系BRCA突变携带者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的无进展生存期显著延长（中位无进展生存期 21.0个月vs5.5个月，HR 0.27；95%CI0.017～0.41；P＜0.000 1）。在针对非胚系 BRCA 组的探索性分析中对同源重组缺陷肿瘤进行了回顾性评估，尼拉帕利将疾病进展的风险降低了62%（无进展生存期 12.9个月vs3.8个月；HR 0.38；95%CI0.24～0.59）。与安慰剂组相比，非胚系BRCA突变和同源重组缺陷阴性的患者在接受尼拉帕利治疗后无进展生存期取得较小（但显著）的延长（9.3个月vs3.9个月，HR 0.45；95%CI0.34～0.61）。另外，同源重组缺陷阳性、体细胞BRCA1/2突变亚组的无进展生存期更长，与胚系BRCA组的数据相似（20.9个月vs11.0个月，HR 0.27;P=0.02）。在同源重组缺陷阳性、BRCA野生型亚组中，尼拉帕利组和安慰剂组的无进展生存期分别为9.3个月和 3.7个月（HR 0.38；P＜0.001）。最后，在同源重组缺陷阴性、非胚系BRCA突变亚组的患者取得无进展生存期为6.9个月vs3.8个月（HR 0.58；95%CI0.36～0.92；P=0.02）。

在2017年3月美国FDA批准了尼拉帕利（剂量300 mg/次，1次/d）用于含铂化疗后缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗；并且在2017年11月欧洲EMA也批准了尼拉帕利的相同适应症。另外，2018年6月在美国临床肿瘤学会年会上公布了Quadra研究的试验结果［20］。Quadra研究是一项在铂敏感、同源重组缺陷阳性的高级别浆液性卵巢癌患者中开展的Ⅱ期、开放性评价尼拉帕利的临床试验。在45例接受过至少三线或三线以上的既往治疗方案、但未曾接受过PARP抑制剂治疗的患者中，实现的客观缓解率为27.5%，应答持续时间为9.2个月。最后，PRIMA（NCT02655016）研究是一项在一线含铂化疗后缓解、同源重组缺陷晚期卵巢癌的高风险患者中正在开展的随机、安慰剂对照、评估尼拉帕利做为维持治疗的Ⅲ期临床试验［21］。

4 瑞卡帕尼

瑞卡帕尼是一种高效的PARP-1和PARP-2口服抑制剂，美国FDA和欧洲EMA分别于2016年12月和2018年5月批准瑞卡帕尼单药治疗经过至少二线化疗后复发的晚期BRCA-突变的卵巢癌。瑞卡帕尼与其它PARP抑制剂不同，因为该药物可抑制促进同源重组的端锚聚合酶［22］。瑞卡帕尼主要由CYP2D6代谢，在较小程度上由CYP1A2和CYP3A4代谢。目前已经有两项关键临床试验对瑞卡帕尼进行了评估；Ⅰ期和Ⅱ期研究10和Ⅱ期临床试验ARIEL 2。

研究10（Ⅰ期）的第1部分入组了56例晚期实体瘤患者，建立了600 mg/次，2次/d的最佳剂量方案，并且毒性可耐受。2A部分（Ⅱ期）入组了42例既往经过二线至四线化疗后复发性、铂敏感、胚系BRCA1/2突变的卵巢癌患者，接受了瑞卡帕尼600 mg/次，2次/d的维持治疗［23］。试验报告的客观缓解率为59.5%，中位应答持续时间为7.8个月（范围5.6～10.5）。

研究ARIEL 2是一项在经过一线或一线以上（第1部分）和三线或四线（第2部分）既往化疗后复发性高级别浆液性卵巢癌或子宫内膜样卵巢癌患者（不考虑铂敏感状态）中评价瑞卡帕尼有效性的多中心、两部分、Ⅱ期开放性临床试验。ARIEL 2第1部分入组了192例铂敏感卵巢癌患者并分为三组［24］；BRCA1/2-突变组（n=40），BRCA野生型高度杂合性缺失组（n=82）和BRCA野生型轻度杂合性缺失组（n=70）。与BRCA野生型轻度杂合性缺失亚组相比（5.2个月），BRCA突变亚组（12.8个月）和BRCA野生型高度杂合性缺失亚组（5.7个月）的中位无进展生存期显著延长。与轻度杂合性缺失组相比，该差异在BRCA突变组较为显著（HR 0.27；95%CI0.16～0.44；P＜0.000 1）；与轻度杂合性缺失组相比，尽管在统计学上没有显著差异，但在高度杂合性缺失组中也呈现出类似的趋势（HR0.62；95%CI0.42～0.90；P=0.011）。与轻度杂合性缺失组相比（5.6个月），BRCA突变组（9.2个月）和高度杂合性缺失组（10.8个月）在中位应答持续时间上也有显著优势。然而，与BRCA野生型轻度杂合性缺失亚组相比（10%），BRCA1/2-突变组（80%）和BRCA野生型高度杂合性缺失组（29%）中的客观缓解率更高。事实上，这项研究首次前瞻性地证明，在BRCA野生型高级别浆液性卵巢癌患者中，同源重组缺陷标记可作为PARP抑制剂敏感性的预测性生物标志物。有趣的是，对肿瘤活检的分析显示BRCA1或RAD51C的甲基化与高度杂合性缺失之间存在关联，对客观缓解率（分别为52.4%和75%）和无进展生存期（分别为7.4个月和11.1个月）有积极影响。然而，BRCA1或RAD51C甲基化预测值的确定需要进一步研究［25］。ARIEL 2第2部分临床试验尚在进行中（NCT01891344）；入组286例已接受至少3次化疗后复发的铂敏感或铂耐药疾病的患者，根据同源重组缺陷状态评估瑞卡帕尼的临床活性［26］。结合第1部分和第2部分的初步数据表明，在铂敏感性基础上BRCA突变携带者中的无进展生存期存在差异（铂敏感、铂耐药和铂类药抵抗患者分别为12.7个月，7.3个月和5.0个月）［26］。上述两个临床试验的汇总分析证实了这些令人鼓舞的结果，包括106例高级别浆液性卵巢癌和有害BRCA1/2突变的患者［27］。其中，42例患者参加了研究10（2A部分），64例患者参加了研究ARIEL 2的2个部分。所有患者既往均接受了至少两次化疗方案的治疗，74.5%的患者对最后一次含铂治疗方案敏感，18.8%的患者对铂耐药，8.4%的患者对铂类药抵抗。83%的患者检测到胚系突变，17%的患者检测到携带体细胞突变。其中，分别在63.2%和36.8%的患者中发现BRCA1/2基因。中位应答持续时间为9.2个月，在各BRCA1/2突变亚组中未报告存在客观缓解率的差异。此外，无铂间期超过12个月的患者的客观缓解率高于无铂间期为6～12个月或少于6个月的患者。

研究ARIEL 3是一项在564例接受最后一次含铂化疗缓解的铂敏感高级别浆液性卵巢癌或子宫内膜样卵巢癌患者中评价口服瑞卡帕尼（600 mg/次，2次/d安慰剂，按照2∶1比例随机分组）维持治疗的Ⅲ期随机试验［28］。在研究ARIEL 2中提及的同源重组缺陷标记在研究ARIEL 3中也正进行前瞻性评估。主要终点是无进展生存期，根据BRCA突变（胚系或体细胞）、同源重组缺陷阳性率（包括BRCA突变和高度杂合性缺失的BRCA野生型）和意向治疗（所有入组患者）的分子标记进行评估。因此，对于BRCA突变患者，瑞卡帕尼组的中位无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组为5.4个月（HR 0.23；P=0.000 1）。同样，在 BRCA 野生型患者中，使用瑞卡帕尼治疗的同源重组缺陷阳性患者报告的无进展生存期为13.6个月，而安慰剂组为5.4个月（HR 0.32；P=0.000 1），而在意向治疗人群中，分别为10.8个月和5.4个月（HR 0.36；P=0.000 1）。对于每一个分子标记，盲法独立中心审查评估的次要终点无进展生存期分别也有显著性意义：胚系BRCA突变（26.8个月vs5.4个月），同源重组缺陷的高度杂合性缺失（22.9个月vs5.5个月），和总体意向治疗人群（13.7个月vs5.4个月）。对BRCA野生型的探索性分析仅显示，瑞卡帕尼在同源重组缺陷阳性（中位无进展生存期9.7个月,HR 0.44；P＜0.0001)和同源重组缺陷阴性亚组(中位无进展生存期 6.7 个月，HR 0.58；P=0.0049）中均可产生持续的获益。

最后，研究ARIEL 4（NCT02855944）是一项正在进行的Ⅲ期临床试验，该试验方案设计旨在比较瑞卡帕尼与医生化疗药物选择（取决于铂类药物的状态）在既往已接受至少二线系统性治疗后、BRCA1/2突变复发性卵巢癌患者中的有效性和安全性［29］。主要终点是无进展生存期，入组目标为345例患者。一项在复发性、铂敏感卵巢癌患者中开展的Ⅰb期临床试验（NCT03101280）正在探索瑞卡帕尼与程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂阿特珠单抗联合使用［30］。

5 维利帕尼

维利帕尼是一种高效的PARP-1和PARP-2抑制剂，在2007年被证明与DNA烷基化剂药物（如替莫唑胺和放疗）联用时具有很好的抗肿瘤疗效［31］。与其他PARP抑制剂相比较，尽管支持使用维利帕尼治疗上皮性卵巢癌的证据有限，但仍有一些正在进行的以维利帕尼单药治疗或与化疗联用的临床研究。

研究GOG 280是一项在50例既往接受过最多三线化疗、携带BRCA突变的持续性或复发性卵巢癌患者中的Ⅱ期、单臂临床试验，给予维利帕尼（400 mg/次，2次/d），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性［32］。维利帕尼的客观缓解率为26%（90%CI:16%～38%）；尽管50例患者中有31人（61%）在治疗过程中疾病进展，然而在铂耐药和铂敏感患者中的缓解率分别为20%和35%，中位无进展生存期为8.2个月（范围是0.43～19.55个月），中位总生存期为19.7个月（范围是2.3～19.7个月）。一项Ⅰ期临床试验评估了维利帕尼的最大耐受剂量、药代动力学和药效动力学特性以及临床疗效［33］。Ⅱ期临床试验推荐剂量为400 mg/次，2次/d，然而在BRCA突变和BRCA野生型患者中的客观缓解率分别为23%和4%，同时所有剂量水平的临床受益率分别为58%和38%。一项更近期的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验评估了维利帕尼单药治疗胚系BRCA突变、铂敏感或铂耐药卵巢癌患者的作用。16例受试者入组了Ⅰ期临床试验，32例受试者入组了Ⅱ期临床试验。建立了最大耐受剂量300 mg/次，2次/d。意向治疗人群的中位无进展生存期和总生存期（OS）分别为5.6 和 13.7个月［34］。

一项Ⅱ期临床试验将72例BRCA-突变卵巢癌患者随机分配至单药口服环磷酰胺50 mg/d组和口服环磷酰胺50 mg/d+口服维利帕尼60 mg/d组。与环磷酰胺单药治疗相比较，维利帕尼与环磷酰胺联用没有提高客观缓解率（分别为11.8%vs19.4%）或中位无进展生存期（分别为 2.1 个月vs2.3 个月；P=0.68）［35］。同样，在维利帕尼联合拓扑替康的Ⅰ期临床试验中也未能提高缓解率［17］。研究GOG 3005，一项在新确诊为Ⅲ期和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者中评估维利帕尼联合卡铂和紫杉醇作为一线治疗的双盲、随机Ⅲ期临床试验，目前正在招募受试者（n=1140；NCT 02470585）［17］。该临床试验包括三个治疗组：单用化疗组、化疗后维利帕尼转换性维持治疗组、维利帕尼联合化疗后继续维持治疗组。

在一项32例晚期实体瘤引发腹膜癌患者的Ⅰ期临床试验中，Reiss等［36］联合使用低剂量分次全腹部放射治疗来评价维利帕尼的活性。这些患者中18例患者为上皮性卵巢癌，其中5例携带BRCA突变。报告的客观缓解率仅为3%，然而33%的患者表现出疾病稳定。携带BRCA突变的上皮性卵巢癌患者组的无进展生存期为4.47个月，而BRCA野生型组为3.58个月，两组的总生存期分别为10.15个月和7.89个月。铂敏感患者的无进展生存期为7.92个月，然而铂耐药的上皮性卵巢癌患者为3.58个月。

6 他拉唑帕尼

他拉唑帕尼是一种PARP-1和PARP-2抑制剂，其对BRCA1/2、磷酸酶和紧张素同系物（PTEN）突变体可选择性地抑制，增强替莫唑胺、SN-38和卡铂的细胞毒性效果［37］。他拉唑帕尼治疗卵巢癌的疗效仍在研究中。在一项入组34例既往已接受含铂化疗的上皮性卵巢癌患者、其中25例携带胚系BRCA突变的两阶段、剂量递增的临床试验中，对他拉唑帕尼进行初步的评估［38］。1 000 μg/d 剂量耐受性良好，报告客观缓解率为42%，中位无进展生存期为36.4周。在更近期的一项Ⅰ期临床试验中评估了他拉唑帕尼联合卡铂治疗几种实体瘤（不考虑胚系状态）的疗效。在24例受试者中，2例为上皮性卵巢癌(8%)，然而20%受试者被鉴别出携带BRCA1/2突变。在BRCA突变亚组患者中，1例和2例分别实现了完全缓解和部分缓解，3例体细胞BRCA突变的患者保持了4个月以上的病情稳定［39］。

与P-gp抑制剂同时给药可能增加他拉唑帕尼的暴露量，在临床研究中，与P-gp抑制剂(包括胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、伊曲康唑和维拉帕米)联合给药导致他拉唑帕尼暴露量增加约45%，则需要降低他拉唑帕尼的给药剂量。

他拉唑帕尼的疗效益处已在一项Ⅱ期ABRAZO研究中得以确证，尤其是针对BRCA突变的患者。入选患者仅限于乳腺癌，BRCA1和BRCA2突变携带者中报告的客观缓解率分别为24%和34%［40］。但是，上皮性卵巢癌患者的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验数据还尚未公布。在这种情况下明确是否存在更进一步的PARP抑制作用是非常令人关注的。

7 安全性和耐受性

合成致死的作用机制可能对严重的PARP抑制剂毒性具有保护作用。然而，考虑到PARP抑制剂诱导的毒性是至关重要的，尤其是对于正在接受多线化疗的患者。最常见的副作用包括胃肠道症状、骨髓抑制和疲劳。

胃肠道不良事件可通过剂量调整和对症治疗来控制，类似于化疗诱导的胃肠道毒性管理［41］。在研究19中，大多数患者至少出现一次不良事件，大多为1、2级，奥拉帕利组的恶心（68%vs35%）和呕吐（32%vs14%）发生的更为频繁。奥拉帕利组和安慰剂组分别出现35.3%和20.3%的3、4级不良事件，这导致了本研究中奥拉帕利组更频繁地发生中断给药（27.9%vs8.6%）和减少给药剂量（22.8%vs4.7%）［11］。不良事件主要发生在治疗后第4周至第8周之间，这些事件一般为一过性的。同样，恶心和呕吐是研究42中最常见的胃肠道不良事件，分别发生在62%和39%的患者中［15］。此外，与研究19相比，3、4级毒性更为常见，发生在54%的患者中，导致其中40%的患者中断或减少给药剂量。每项研究的相关特定患者人群和治疗适应证可以解释不良事件的不同发生率。事实上，研究19评估了铂敏感性疾病的维持治疗，而研究42评估了铂耐药复发性晚期卵巢癌的治疗。每日服用促动力药和抗组胺药（如5-HT3）对恶心症状的控制通常有效。几种止吐药可供选择，包括甲氧氯普胺、前氯哌嗪、吩噻嗪、地塞米松、奥氮平、氟哌啶醇或劳拉西泮。另一方面，神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦是一种可能影响奥拉帕利血浆浓度的强CYP3A4抑制剂，最好避免使用［42］。其他胃肠道症状包括便秘和腹泻，分别用番泻叶或聚乙二醇3350和洛哌丁胺治疗。此外，在三种PARP抑制剂中，奥拉帕利与大多数3级或4级腹痛事件（3%）相关；然而，应对可能与潜在恶性肿瘤相关的其他原因进行区分［43］。最后，与奥拉帕利或尼拉帕利相比，使用瑞卡帕尼治疗的患者更容易发生消化不良和味觉障碍；然而，严重毒性很罕见（＜1%）。症状管理分别包括质子泵抑制剂，同时使用促动力药物，以及改善口腔卫生的措施。

8 结论和未来展望

PARP抑制剂是一种新型的生物制剂，其根据肿瘤的预先选择性特点，改变了卵巢癌的临床管理现状。虽然还需要更长的随访时间来评估总生存期的延长，但已经证实PARP抑制剂可显著改善无进展生存期。目前正在进行大量的临床试验，包括目前已上市的PARP抑制剂和那些尚未获得FDA批准的药物。BRCA突变状态的分析是卵巢癌患者个体化治疗的一个进步，应将其纳入诊断方法。同源重组修复的缺陷似乎赋予了PARP抑制剂的敏感性。然而，对在没有同源重组缺陷的情况下针对临床PARP抑制剂应答机制的理解仍在研究之中。经PARP抑制剂治疗的生物标本的可用性增加，将可能会对全新生物标志物和获得性耐药机制提供新的思路。使用PARP抑制剂治疗似乎对有胚系或体细胞BRCA1/2突变的患者是有效的。未来的挑战将是在任何给定的时间内选择最佳的PARP抑制剂。这就需要设计更大规模的Ⅲ期临床试验，并进行头对头比较试验。此外，PARP抑制剂具有独特的不良事件并需要进一步评估。通常，通过支持性护理和减少或改变剂量可以很容易地控制毒性。针对PARP抑制剂与抗血管生成、免疫检查点抑制剂和细胞毒性药物的联合使用策略，需要开展进一步研究，以克服耐药机制、增强疗效并扩大其在非同源性缺陷肿瘤中的临床应用。