儿童日本脑炎的治疗进展

陈 丹，胡 越*

（重庆医科大学附属儿童医院神经内科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400000）

日本脑炎是亚洲最常见的病毒性脑炎。根据WHO统计，尽管有疫苗的预防，全球每年有67900日本脑炎患者。感染的日本脑炎有1%会进展至脑炎，其中有20%-30%感染者是致死的，有30%-50%的感染者有神经系统后遗症。大部分患者感染时无症状，有脑炎表现的患者死亡率与病死率很高。

1.1 日本脑炎的流行病学

日本脑炎是虫媒性疾病，0～15岁儿童常见。主要通过库蚊传播，流行区域包括整个非洲、东南亚、俄罗斯的东部，部分澳大利亚，和少部分西太平洋岛屿。

大部分人感染日本脑炎是非典型的或轻微的疾病，尽管每年感染的病例数约69000，仅约0.1-1%日本脑炎感染进展至重型。在流行区域，成年人中和抗体和患病率较低，暗示着免疫可能是终生。

1.2 日本脑炎的临床表现

J E V 感染最初表现为不典型高热，病程通常持续2-3周，典型的临床表现主要为高热、头痛、昏迷、震颤和精神症状，运动障碍，神经系统缺陷等，儿童常有惊厥发作，如强直阵挛发作或局灶性发作。在感染后可能会出现免疫介导的横贯性脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎和NMDA脑炎。

日本脑炎患者外周血常规没有特异性，常见中性粒细胞增多；脑脊液检查通常表现淋巴细胞增多。确诊脑炎的标准是ELISA检测JEV IgM阳性，大部分患者在病程第7天可以检测到JEV IgM。

1.3 日本脑炎的临床试验

目前很少开展关于治疗日本脑炎的随机对照临床试验。在泰国的一项随机安慰剂对照试验中，研究了皮质类固醇在治疗JE中的作用。尽管地塞米松降低脑脊髓（CSF）的开放压力和CSF白细胞计数，但在结果方面并没有益处。

在尼泊尔进行一项对47名日本脑炎患者进行静注免疫球蛋白随机双盲对照试验[1]。收集四个不同商业来源的IVIG作为研究对象，选择AES症状的22个儿童，AES典型表现是突然发热，并伴有头痛和呕吐，继而惊厥。年龄在1-14岁，随机分IVIG组和安慰剂组，静注IVIG过程需要专业的人员进行监控，开始低速率输注，如果治疗耐受性好，则随时间增加输注速率。在该项研究中，患者接受400mg/kg的剂量连续5天或输注同等剂量的生理盐水，输注速度在0.01～0.02 ml/kg/min，如果耐受性良好，在30-60分钟内增加速度，最大速度为0.08 ml/kg/min.出院时两组大部分均有严重的后遗症。3-6个月随访中，IVIG组45%完全恢复，安慰剂组为18%。但通过治疗意向确定出院或随访完全康复患者的比例，两组之间没有显著差异性。IVIG组的特异性中和抗体滴度及IL-4、IL-6较高；IVIG具有非特异性诱导抗炎反应，抑制各种促炎性介质，IL-4是一种复杂的细胞因子，影响各种调节途径，该研究显示静注免疫球蛋白的一些个体增强了日本脑炎的抗体反应.

IFNα 2a 是有效的抗病毒蛋白，对疑似日本脑炎的112名越南儿童进行随机对照研究[2]，其中87名儿童确诊有血清学感染，肌注IFNα2a 10百万单位/m2或同等体积无菌水连续肌注7天，观察终点是出院后死亡或后遗症。发现21名儿童死亡，17名有严重的后遗症，出院随访3个月，研究组53名有20名儿童预后差，对照组53名有18名预后差，两个治疗组预后无明显不同，结论肌注IFNα不能改善出院和随访3个月的日本脑炎患者的结局。尽管其整体死亡率比被报道的低。但是在疾病的早期，予以大剂量INF2a或者联合其他抗病毒药物，是否有益于黄热病毒的治疗尚需观察.

最后是关于两项米诺环素的临床研究，米诺环素是第二代四环素类抗生素。第一个是乔治医科大学关于米诺环素治疗日本脑炎的研究，对其进行随机对照临床试验，研究对象为所有急性脑炎综合征（AES）患者，患者住院或者接受试验时，处于昏迷状态，血流动力学尚不稳定。予鼻胃管连续给药7天，12岁以下的儿童每天5 mg/kg负荷剂量，后每12小时2.5 mg/kg维持剂量；老人为200 mg负荷剂量，后每12小时100 mg维持剂量。140例患者予以米诺环素治疗，141例接受安慰剂治疗。即使两组之间生存率在统计上无明显差异，但研究者3个月后进行Glasgow评分，米诺环素组明显改善。此外，如果除外住院24小时内死亡的患者，接受米诺环素治疗的患者在3个月后预后显著改善，累积死亡率有降低。

第二个实验是巴格拉夫斯达格医学院关于米诺环素治疗日本脑炎的研究，对44个日本脑炎病人随机对照试验，患者均确诊为JE，米诺环素剂量为5-6mg/kg， 通过鼻饲管分2次给药，从住院当天开始持续10天。发现米诺环素能有效减少发热持续时间，意识障碍时间及平均住院时间，但样本量少，该研究有先进的条件支持和偏远地区患者的早期转诊便利，在药物治疗组中观察到的死亡率降低和临床完全康复增加，与单独治疗没有统计学相关性。这项研究与以前的研究的不同之处在于评估神经系统缺陷和行为结果的方法学。之前研究使用Glasgow结果评分，而这项研究使用利物浦结果评分，该评分是专门为评估JE患者的神经功能障碍而设计的.

1.4 抗JEV活性的化合物治疗

至今尚无日本脑炎的试验显示出任何益处，可能很多方法未开展研究，比如具有多种抗JEV活性的化合物。

抗JEV单克隆抗体在感染后第5天时有部分保护作用，并在大脑中能检测到JEV。米诺环素在症状开始时有效。非诺贝特在JEV感染前数天才有效，故不适合临床测试；依那西普在感染后第3天和第5天作用（TNF受体与IgG1重组融合蛋白），高水平TNF的可能预后不好，而依那西普有保护TNF抑制剂的作用，可以提高感染JEV的小鼠的存活率，减少神经炎症，但体内JEV复制略有增加。

一些小鼠研究表明，靶向病毒复制和炎症反应可能具有协同作用，或许可以通过（如类固醇、利巴韦林和干扰素）的组合进行临床试验。但目前尚无人类试验进行。

1.5 结论

日本脑炎目前除了更好的支持治疗外，没有其他特异性治疗。在过去几年中，临床随机对照试验项目比较少，发现日本脑炎的几种潜在的治疗途径。可以临床试验已经批准用于人类的几种化合物。同时免疫系统在日本脑炎中有保护性和致病性，可以考虑如抗炎药和抗病毒药的联合治疗。如果JEV特异性单克隆抗体治疗成功，会提供临床证据支持，对其他虫媒病毒性脑炎的治疗方法提供新的研究方向。