慢性心力衰竭起搏治疗研究概况

2020-12-20陈社安顾翔

中国心脏起搏与心电生理杂志 2020年1期

陈社安顾翔

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各类病因引起的器质性心脏疾病的终末阶段，其5年死亡率近似于恶性肿瘤[1-2]。药物治疗是CHF患者治疗的基石，可以改善患者症状，降低死亡率。但对NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭(简称心衰)患者的症状改善有限，且与CHF相关的发病率和死亡率仍在增加[3]，CHF患者的长期生存率并不理想。越来越多的临床研究表明，CHF的起搏治疗可以在优化药物治疗基础上，有效逆转左室重构、提高生活质量、降低死亡率。CHF起搏治疗包括心脏再同步化治疗(CRT)、His-浦肯野系统起搏、埋藏式心脏转复除颤器(ICD)、心肌收缩力调节器(CCM)、神经刺激治疗等治疗方式。笔者综述CHF起搏治疗概况。

1 CRT

1.1传统CRT CHF患者易合并有左右室及左室内收缩不同步，心电图表现为QRS波时限延长(>120 ms)，长期心室失同步性可致心室充盈减少、左室收缩力下降，长期可使患者死亡率提高。CRT可恢复左右室及左室内收缩同步性,改善心衰患者症状，逆转或减缓心室重构，从而降低患者的住院率和死亡率。MUSTIC[4]和MIRACLE[5]研究纳入左室射血分数(LVEF)<0.35合并宽QRS波行CRT治疗的心衰患者，随访结果示CRT显著改善了患者的心功能及运动耐量。此外，COMPANION[6]、RAFT[7]和CARE-HF[8]研究提示CRT对于NYHA功能Ⅲ级或Ⅳ级，LVEF <0.35且QRS波时限> 120 ms的CHF患者，可显著降低全因死亡率及因心衰恶化住院的风险。指南推荐对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ级、LVEF≤0.35、QRS波群时限> 130 ms的心衰患者首选CRT，然而，CRT也存在一定局限性，大约30%的患者CRT术后表现对CRT无反应性。此外，一些患者可由于各种因素，如冠状静脉解剖异常、左室高起搏阈值和膈神经刺激等，左室电极放置失败而不能行CRT植入[9]，CRT对于CHF合并宽QRS波患者效果显著，但QRS波时限<120 ms心衰患者并不能从CRT中获益。ECHO-CRT试验[10]纳入NYHA功能Ⅲ级或Ⅳ级，LVEF≤0.35，QRS波时限<130 ms的心衰患者，患者接受CRT植入并随机分配开启或关闭CRT功能，结果示CRT组死亡率较对照组没有下降，反而上升。

1.2四级电极多位点CRT CRT可在药物治疗基础上进一步改善CHF伴宽QRS波患者的预后，改善和逆转心室重构，但临床上约1/3患者对CRT表现为无反应性[11]。如何进一步提高CRT应答率是研究的热点。左室起搏电极位置是CRT效果的重要影响因素，CRT左室电极最佳植入部位为心室最晚激动部位并远离心肌瘢痕区域。对于左室大范围心肌瘢痕或除极延迟的病变患者，左室单点起搏难以实现电同步性及机械同步性，近年来左室四极导线及四级电极多位点起搏技术解决了上述难题。四极导线具有降低长期左室起搏阈值，最小化膈神经刺激，提高左室导线的稳定性和降低脱位风险等优点[12]。此外，左室四级导线电极可分别与右室导线电极、脉冲发生器之间形成电路回路，可形成十几种不同的起搏向量，可实现多位点起搏和向量优化，有效提高CRT反应率。相比而言，左室多位点起搏能捕获更大面积心肌，可改善左室收缩功能和机械异步性，从而提高心室内同步效果。Zanon等[13]研究发现,四级多位点CRT与传统CRT相比,四级多位点CRT组术后平均QRS波时限更短。Pappone等[14]研究报道了44例患者进行四极电极多位点CRT与传统CRT的对比研究结果，术后随访3个月时多位点CRT反应率较传统CRT组显著提高，心功能及LVEF改善更明显。之后，Pappone等[15]报道了随访12个月的研究结果，发现患者LVEF提高更明显，四级多位点CRT组患者可持续受益。国内也有研究证实了左室四极电极多位点CRT的疗效。李世敬等[16]2017年报道了1例NYHA心功能Ⅳ级、LVEF≤0.35,QRS波时限=146 ms的心衰患者行左室四级电极多位点CRT,术后随访示患者症状及LVEF、心功能均较术前明显改善。李庆宽等[17]报道了5例左室四级导线行CRT患者，随访6个月，结果示患者LVEF、生活质量较术前显著提高。四极电极多位点起搏应用前景广阔，但目前研究均为小样本量临床研究，缺乏循证医学证据，远期疗效需要进一步临床对比研究来证实。

1.3左室心内膜CRT 传统的CRT中持续左室心外膜起搏会增加恶性室性心律失常的发生，相比而言，左室心内膜起搏心室激动传导更符合生理条件，同时也可降低致室性心律失常风险。此外，左室心内膜起搏具有不受冠状静脉血管限制，且有起搏部位选择多等优点。左室电极通过穿刺房间隔送至左室系统，主动螺旋固定电极导线于左室心内膜心肌。ALSYNC研究[18]纳入138例传统CRT植入失败改为左室心内膜CRT,随访结果示超过一半的心衰患者NYHA心功能得到改善，该研究为目前样本最大、多中心研究，但由于左室电极导线血栓形成、二尖瓣关闭不全及血栓栓塞并发症等危害，其远期安全性和有效性尚不可知。近年来无导线左室心内膜CRT日益引起关注，该系统需与常规的右室起搏系统协同完成双心室起搏，植入左室的无导线电极对右室起搏系统信号感知，平均感知3～5 ms内触发埋藏于皮下的脉冲发生器发射超声波能量，左室电极将超声波能量转化为电能起搏左室。其显著降低二尖瓣关闭不全、血栓栓塞等风险，有广阔的应用前景。WiSE-CRT研究[19]纳入了17例CRT适应证患者,13例成功植入左室电极，随访6个月时，9例患者LVEF较术前显著提高。但由于手术相关并发症较多等安全原因，该研究被迫提前终止。SELECT-LV研究[20]共纳入35例患者，其中34例成功置入左室电极及发射器，随访6个月，QRS波时限较术前明显缩短，心功能及LVEF较术前明显改善。与传统CRT相比，无导线左室心内膜CRT需要2个胸壁切口，增加起搏器术后感染机率；此外，左室电极存在血栓形成及栓塞风险，以及无法监测无导线心内膜电极阈值、阻抗等限制了其临床应用。

1.4单左室起搏(left univentricular pacing，LUVP)实现CRT 传统CRT为了保证100%的双室起搏(BVP)比例，设置固定且短的房室延迟以防止自身室上性激动经房室结下传。BVP长期右室非生理性起搏会影响右室电-收缩同步性，进而可导致左房室和右房室返流、心排出量减少、血流动力学恶化等。LUVP鼓励自身右室生理性下传，单起搏左室并与右室自身激动融合从而实现CRT，是一种更符合生理性起搏模式的CRT，具有血流动力学更佳，且可减少电流消耗并延长电池寿命等优势。对于窦性心律、完全性左束支传导阻滞、LVEF≤0.35的CRT适应证心衰患者，LUVP为CRT提供了新策略。目前LUVP实现CRT包括AdaptiveCRT、右室感知触发LUVP和双腔起搏器频率适应性房室延迟LUVP等程序算法。BELIEVE研究纳入74例CLBBB伴LVEF≤0.35心衰患者，1∶1随机分为BVP组和LUVP组，随访12个月，BVP组及LUVP组患者LVEF及6 min步行距离均较术前明显提高，且两组疗效无统计学差异[21]。DECREASE-HF研究报道了306例CRT植入患者(右束支传导阻滞除外)，随机分为LUVP或BVP组，术后3个月和6个月，两组左室收缩未期直径、LVEF等均有明显改善,两组疗效无差异[22]。国内王徐乐等[23]比较了LUVP与BVP治疗CHF的疗效，共入选36例CRT患者，随机交叉分配为LUVP组和BVP组，结果发现两组患者QRS波时限、左室舒张末期内径、LVEF均较术前明显改善，两组间疗效无差异。蒲里津等[24]也证实了LUVP实现CRT疗效不劣于BVP。当房室传导正常时，相比于BVP，LUVP在改善右室功能的同时，在改善左室功能方面与BVP治疗效果相当。但如何实时跟踪动态变化的生理性房室延迟并及时优化,有效保证LUVP与从右侧希-浦系统下传的激动融合，还有待未来进一步研究。

2 His -浦肯野系统起搏

传统右室起搏可引起心室电和机械不协调，长期会增加心房颤动、心衰及死亡率的发生。与右室起搏相比，His -浦肯野系统起搏刺激通过正常传导系统传递，保持了左右心室的生理性激动顺序，可实现同步有效心室收缩，是理想意义上心室的生理性起搏，同时也避免了与长期右室起搏相关的一些潜在危险，是目前起搏领域研究的热点。2000年Deshmukh等[25]首次将His束起搏应用于14例扩张型心肌病并慢性心房颤动的患者，平均随访2年后，发现心衰患者LVEF较术前明显改善。对于CRT无应答患者，Shan等[26]对患者进行His束起搏，随访示His束起搏明显改善患者的临床症状，心功能及LVEF也得到显著提高。Huang等[27]研究纳入52名CHF合并心房颤动患者接受房室结消融后植入His束起搏，中位随访20个月，结果示His束起搏显著改善患者LVEF，但QRS波时限较术前未见明显缩短。之后Huang等[28]入选74例CHF伴左束支阻滞患者，其中56例成功永久His束起搏，3年随访结果提示患者QRS波时限明显缩短，NYHA心功能分级及LVEF显著提高。对于CRT无反应、左室导线植入失败及心室起搏依赖有CRT适应证的患者，指南推荐His束起搏可作为理想的备用选择[29]。然而His束起搏存在植入电极有一定技术难度，部分病例无法标测到His束电位，起搏阈值较一般部位高，存在心房误感知等缺陷[30]。左束支区域起搏是在His束起搏的基础上的创新，左束支起搏具有操作便捷，感知好，阈值低且稳定等优势，弥补了His束起搏的不足，安全性更高。左束支区域起搏可纠正心衰患者的左束支阻滞，QRS波时限缩短，保持了心室同步性，保护了心功能，从而改善预后。Chen等[31]将左束支起搏与传统右室起搏对比，左束支起搏QRS波群更窄且两组起搏阈值无明显差异。Huang等[32]报道1例CHF合并完全性左束支阻滞患者实施左束支起搏，术中左束支被纠正，起搏阈值稳定且较低，随访1年结果示患者心功能明显改善，左室内径明显缩小。钱志宏等[33]纳入10例宽QRS波慢性持续性心房颤动合并心衰患者，术中实施左束支起搏，随访6个月提示患者心功能明显改善，左室内径明显缩小，LVEF显著提高。但目前左束支起搏的定义及标准尚未统一，其次左束支起搏有室间隔内血肿、穿孔等潜在的风险。左束支起搏在心衰患者中远期疗效如何有待未来大样本的临床研究来验证。

3 ICD

心脏性猝死(SCD)是心血管疾病患者的主要死亡原因。大多数SCD发生在CHF患者中，特别是轻-中度心衰患者，猝死占总死亡人数的一半以上。因此，预防SCD对CHF患者非常重要。MADIT-II试验结果显示ICD可使急性心肌梗死合并心衰的患者死亡风险降低31%[34]。此外，SCD-HeFT研究纳入NYHAⅡ～Ⅲ级、LVEF≤0.35心衰患者，ICD组心衰患者病死率较未植入ICD组减少了23%[35]。指南推荐对于SCD风险的高危人群，尤其是急性心肌梗死后或缺血性心肌病、并符合CRT治疗适应证的患者，首选推荐CRT-D。但对于某些患者，例如静脉解剖结构异常或闭塞，ICD电极可能植入失败。其次在需要拔除ICD电极时，手术存在相当高的死亡率，并且需要花费大量成本。全皮下ICD(subcutaneous ICD,S-ICD)是近三十年来兴起的一项新技术。START研究比较了 S-ICD与经静脉植入的ICD，结果示在心律失常感知性方面两组无差异性[36]。EFFORTLESS研究[37]汇总分析了IDE研究和EFFORTLESS注册研究结果，随访一年示S-ICD除颤成功率达到97.4%，98.5%患者未出现因房性心动过速而致异常放电，而S-ICD其并发症、不恰当放电的发生率与ICD相当[38]。相比传统ICD，S-ICD系统埋藏在皮下，不经静脉系统在心脏中放置导线，避免了电极导线相关并发症，但S-ICD无起搏功能，不适用于有ICD适应证但伴有缓慢性心律失常需起搏的患者。

4 CCM

CCM是在心室正常除极后的有效不应期内发放一定能量电刺激增加心肌收缩力，改善心衰患者临床症状。CCM刺激不能直接起搏心脏，而能增加心肌细胞钙离子内流、延长动作电位平台期,在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增强心肌收缩力，长期不仅能改善心肌细胞内肌浆网钙离子循环，还可有效逆转心室重构[39]。Pappone等[40]研究首次纳入13例NYHA心功能Ⅲ级CHF患者，平均随访8.8个月，结果发现，CCM能明显改善患者LVEF、6 min步行距离等指标。近年研究提示CCM可应用于窄QRS波群以及CRT无反应的心衰患者,弥补了CRT治疗的空白。Nagele等[41]对16例CRT无反应的心衰患者行CCM治疗，随访3个月，发现患者LVEF和心功能均有所改善。CCM治疗对于CHF合并窄QRS波群患者也有一定疗效。Burkhoff等[42]将CCM治疗应用于窄QRS波群(QRS波时限≤120 ms)的心衰患者，结果发现CCM可明显患者改善运动耐量。Fix-CHF-5研究共入选428例NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级、LVEF≤0.35、QRS波时限≤120 ms心衰患者，随机分为单纯药物治疗组及药物治疗基础上植入CCM组，结果发现CCM组6 min步行距离和明尼苏达生活质量评分较单纯药物治疗组改善更明显[43]。对不符合CRT适应证的或CRT无反应的心衰患者，CCM可明显改善患者的症状及心功能，可作为理想的备用选择。然而目前缺少大规模随机对照研究，其远期疗效尚不可知。

5 神经刺激治疗

5.1迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS) VNS装置包括脉冲发射器、神经刺激电极和心腔内双极感知电极。其刺激电极包裹在位于颈动脉分叉处下方约2～3 cm的迷走神经内，右室双极电极感知心腔内心电活动,脉冲发射器在感知R波后延迟期内发放神经电刺激。当心率下降到预定低限频率时,脉冲发射器中断神经刺激以免心率过慢。VNS通过增强副交感神经/迷走神经的调节作用，改善CHF患者自主神经功能调节失衡状态，长期可改善CHF症状及预后。De Ferrari等[44]入选32例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF<0.35的患者,研究终点为应用CardioFit装置1年的安全性和有效性，随访发现，VNS可显著改善患者的NYHA心功能、6 min步行距离、LVEF和左室收缩容积。ANTHEM-HF试验[45]对60例LVEF≤0.4的心衰患者给予最佳药物治疗和VNS治疗，随访6个月，患者NYHA心功能分级和LVEF均较术前改善。最新INOVATE-HF研究[46]共入选707例患者，3∶2随机分入VNS组和药物对照组，平均随访16个月，结果发现VNS组NYHA心功能分级和6 min步行距离较药物对照组明显改善，但两组患者年死亡率无明显差异。

5.2脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) SCS是另一种治疗CHF的方法，SCS装置包括两根电极导线和脉冲发射器。在局麻下将电极植入脊柱椎管内硬脊膜外腔T1～T4水平，电极连接脉冲发射器。脉冲发射器发放电流刺激脊髓神经治疗疾病。SCS已广泛用于顽固性神经痛、难治性心绞痛等缺血性疼痛等治疗。目前研究中SCS对CHF患者的治疗作用仍存在争议。2010年，Jesus等[47]用SCS治疗4例NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级的心衰患者，随访3个月，结果发现患者LVEF无明显变化，但6 min步行距离较术前有所改善。HEART研究[48]入选了22例LVEF在0.20～0.35、植入ICD的CHF患者，其中18例患者在胸椎T1 ～ T3水平植入SCS，平均随访16个月，期间未发生ICD和SCS相互干扰，结果发现SCS组患者的NYHA心功能、LVEF较术前明显改善。而2016年DEFEAT-HF研究[49]并未发现SCS在心衰患者中治疗的有效性。该研究共纳入66例LVEF≤0.35、QRS波时限<120 ms心衰患者,随机分为SCS和对照组，随访6个月未发现两组之间左室收缩末期容积指数、6 min步行距离、明尼苏达生活质量评分等指标间存在差异。神经刺激治疗在心衰患者中有良好的应用前景,但其治疗心衰的具体机制尚不明确；其次，如何选择目标人群可使获益最大化等问题都有待未来研究来探索。