高频心房事件的临床意义以及对抗凝治疗的指导价值

曾辉 张媛

临床常用体表心电图和动态心电图检测心房颤动(AF)，但是对于无症状AF很难通过常规检查发现。AF患者中至少三分之一为无症状AF，虽然没有明显症状和生活质量降低的表现，但并不意味着没有并发症的危险，相反由于未被早期发现和及时治疗的患者血栓栓塞的危险明显增高[1]，因为同样存在 “AF触发AF”机制容易进展到持续性或持久性AF。心脏植入电子装置(CIED)的广泛应用为发现此类心律失常提供了新的途径。

1 CIED和高频心房事件(AHRE)

随着技术的发展，CIED可以通过心房/心室电极长程持续监测和记录各种心律失常[2]。CIEDs的精确算法可以判断心律失常的类型[3]，腔内心电图存储功能(Medtron SENSIA系列和ADVISA系列的双腔起搏器)突破了检测算法的局限性，提高了CIED的诊断能力[4]。由于CIED可以将患者各种心律失常事件的发作时间、持续时间、发作频率等信息存储下来，因此对症状性特别是无症状的患者提供诊断依据。

记录房性心律失常事件是CIED的一项重要功能，由于电池能量和存储空间有限，有些类型的CIED (St.Jude 的VIDTORY系列和ZEPHYR系列的双腔起搏器)仅能记录事件的发生，因此有了AHRE这一概念，提示患者存在房性心律失常。在定义AHRE时参数的设定非常重要。目前AHRE尚无统一的标准，各项临床研究中采用自定义的方法，将心房的频率设定为>180～220次/分，持续时间设定为>5～6 min[5]。Pollak等[6]结合腔内心电图分析起搏器数据资料的正确性。结果发现以频率>250次/分和持续时间>5 min作为判断标准时，数据资料与腔内心电图高度符合(88%)，以之作为AF的检测标准敏感性为98%，特异性为100%。

研究显示CIED术后3年内AHRE的发生率至少为50%～68%，由于患者有窦房结病变和/或心室起搏，AF发生率较高，因此，CIED记录到的AHRE可能高于一般人群[7]。一项研究评价了262例之前没有AF因为病窦综合征(简称病窦)或房室传导阻滞植入起搏器的患者AHRE的发生率，标准为频率≥250次/分，持续时间≥5 min并结合腔内心电图证实为AF，随访时间为(596±344)天， 77例(29%)患者检测到AHRE[8]。起搏器植入患者AHRE研究是比较有/无AF病史的患者植入双腔起搏器后AF的发生率的差别。在24个月的观察期间，89%有AF病史的患者和46%没有AF病史的患者都发生了持续时间>1 min的AHRE，而且绝大部分AHRE是没有症状的。这也说明在AF患者维持窦律治疗的研究中成功率常常被高估[9]。

2 AHRE的临床意义

越来愈多的临床资料支持AHRE与卒中风险增高有关。已经发现持续不到48 h的AHRE增加了血栓栓塞和心血管事件的发生。持续1天以上的AHREs使患者栓塞的风险倍增。MOST研究发现312例因病窦植入起搏器患者中AHRE组(>220次/分，持续>5 min)术后6年总死亡率增加2.48倍，死亡/非致死性卒中风险增加2.79倍，临床AF的发生增加5.93倍[10]。TRENDS研究是一项前瞻性观察性研究，入组了具有≥1项卒中危险因素[心力衰竭(简称心衰)、高血压、65岁以上、糖尿病、或血栓栓塞事件]接受了起搏器或埋藏式心脏转复除颤器(ICD)植入术的2 486例患者，在1.4年随访期间，与没有AHRE的患者相比，AHRE负荷>5.5小时/天的患者栓塞的风险加倍[11]。ASSERT研究入组了2 580例高血压、年龄≥65岁、近期植入ICD没有AF病史的患者，随访2.5年观察AHRE(心房率>190次/分，持续>6 min)发生情况。261例(10.1%)在术后3个月内监测到AHRE的发生，与日后临床AF、缺血性卒中、血栓栓塞的危险增加有关。调整了其它影响因素后发现AHRE是卒中或血栓栓塞的预测因素[12]。一项小规模研究(75例)发现AHRE和CT发现的缺血性脑损伤相关，多因素分析显示AHRE>5 min是无症状性缺血性脑损伤的独立预测因子[13]。

在这些研究中AHRE的持续时间是一项非常重要的指标。MOST研究发现持续至少5 min的AHRE与卒中风险增加有关；TRENDS研究中AHRES>5.5小时/天栓塞的风险加倍。持续家庭监测研究发现AHRES>3.8小时/天的患者，系统性栓塞的风险是无AHRES患者的9倍[14]。MOST、TRENDS和ASSERT研究虽然均支持起搏器发现的AHRE和卒中及血栓栓塞的危险性相关，但这些研究的局限性在于它们的样本量较小，临床事件发生数量较少。32项观察性研究和随机研究共5 035例患者的资料显示， AHRE相关研究在研究方法、观察时间、心律失常持续时间等方面都有很大的差别[15 ]。

3 AHRE与临床实践

虽然抗凝是房颤患者预防卒中的有效治疗，但是对于起搏器发现的AHRE是否需要抗凝治疗尚缺乏证据。临床研究发现虽然AHRE患者也有卒中危险，但发生率明显低于AF患者[16-17]。在TRENDS和ASSERT研究中，同样是CHADS2评分>2的患者，AHRE患者栓塞事件的发生率为2.4%，明显低于临床AF患者的4%～4.5%，因此抗凝治疗的临床获益也可能降低。在一项回顾性分析中(n=445)起搏器检测到AHRE的发生率为55.3%，其中35.3%的患者使用了抗凝治疗。在这些患者(58.9%)多是临床诊断AF的患者[18]。起搏器检测到的AHRE通常被口服抗凝治疗的临床研究排除在外。在RELY研究中，单纯起搏器检测到AHRE是排除标准，除非有至少两次临床AF发作[19]。在ARISTOTLE、ROCKET AF和ENGAGE AF-TIMI 48等研究中，入选的标准都是根据心电图诊断的AF[20-22]。

血栓栓塞的风险不仅与AHRE有关，还需关注患者合并的临床情况。Capucci等[23]研究了有AF病史的起搏器植入的患者，发现起搏器检测到AHRE持续超过1天卒中的风险增加3倍，当合并其它危险因素时(缺血性心脏病、栓塞病史、高血压和糖尿病)卒中风险进一步增加。TRENDS研究入组了2486例患者具有≥1项卒中的危险因素(心衰、高血压、年龄≥65岁、糖尿病、栓塞病史)植入了起搏器或ICD 的患者，检测房性心动过速(AT)/AF负荷≥5.5 h使栓塞的风险加倍，危险因素越多风险越高[11]。

专家建议抗凝治疗应该个体化，将AHRE负荷与CHA2DS2-VASC评分结合是一种恰当的卒中危险分层的方法。AHRE发作超过24 h CHA2DS2-VASC低分的患者可能是抗凝治疗的获益人群；而AHRE持续时间>6 min CHA2DS2-VASC评分>2的的患者抗凝治疗可能是恰当的[24-26]。IMPACT研究入组了2718例起搏器/ICD植入术后患者，根据遥测到的AHRE和患者危险分层启动抗凝治疗，在预先设定的观察期间不再出现AHRE后停止抗凝治疗，观察对卒中、血栓栓塞和大出血联合终点的影响。近期公布的数据显示945例(34.8%)出现了AHRE，264例符合研究的抗凝标准。结果表明这种远程数据资料指导下抗凝治疗并没有起到预防血栓栓塞和出血的作用。此研究使用的抗凝药物是华法林，如果使用新型口服抗凝药效果是否相同不得而知。虽然远程监测没有过多的额外费用，但是长时间监测的经济学效益还需要考虑[27]。

优化AHRE的治疗时，医生可借助一些高危标记物，包括凝血因子、纤维蛋白活性、血浆VW因子水平、肌钙蛋白和脑钠肽，但是目前未找到理想的对临床决策有帮助的标记物[28]。

目前AF相关治疗指南中没有AHRE的明确诊断标准(心房频率低限值和持续时间)，仍以心电图记录作为AF诊断的必备条件，尽管指南认可CIED在检测AHRE的作用，但是没有推荐它作为诊断和治疗的依据。2014年AHA/ACC/HRS房颤治疗指南对于无症状AF提供了许多重要研究资料作为参考，但是鉴于AHRE的病理和预后意义尚未充分阐明，以此进行抗凝治疗预防卒中的疗效需要充分评价，因此尚无对没有临床AF的AHRE患者抗凝和抗心律失常治疗的推荐。2018年欧洲房颤治疗指南中强烈建议对于发现AHRE的患者应进一步心电图评估以证实AF的存在，之后再开始针对AF的治疗，除非患者本身就有形成血栓的危险或者患者自愿要求抗凝治疗。

4 展望

希望通过深入研究进一步阐明AHRE与临床预后的关系，标准化目前的临床诊断方法并制定出风险评估模型帮助临床抗凝治疗的决策。进一步的研究应该包括AHRE患者的人口学资料、卒中的特征(亚型和严重程度)、AF负荷、亚临床缺血事件、长期脑血管事件反复发生的情况。重点关注AHRE是否为卒中的直接原因，以及抗凝治疗对AHRE患者症状和生活质量的改善，成本效益比也应作为研究的关注重点。

目前ARTESiA研究正在招募受试者，目标入组4 000高危(CHADS-VASC≥3)植入起搏器或ICD后的患者，AHRE定义为心房频率>175次/分，发作持续≥6min。患者随机接受阿派沙班和阿司匹林治疗，主要的研究终点为缺血性卒中和系统性栓塞，主要的安全性终点为大出血[29]。德国的AF网络协会和欧洲心脏病协会正在启动一项新的研究NOAH。研究对象为65岁以上，根据AHRE和CHADSVASC评分随机接受爱都沙班、阿司匹林和安慰剂治疗[30]。希望这些研究能为AHRE患者是否需要抗凝治疗以及如何进行抗凝治疗提供循证依据。