伴高血栓和高出血风险的非瓣膜性心房颤动患者如何选择抗凝策略？

王冬梅

心房颤动(AF)在一般人群的发病率为1.0%～2%，心脏病患者为4.0 %，而严重心脏病患者为40 %[1]。AF的发病率约占心律失常总数的15%，是继室性早搏后的第2位常见的心律失常。大量研究表明AF患者增加血栓栓塞事件的风险，在AF的栓塞事件中，缺血性卒中占80%，外周血栓栓塞占20%。AF增加缺血性卒中风险约为5%/年，5年的发生率高达20%。所有缺血性卒中患者中的15%为AF所致，在年龄≥80岁的缺血性卒中患者中，25%为AF所致[2]。在AF患者中，非瓣膜性AF(NVAF)占70%，NVAF发生卒中风险是非AF患者的5倍[3]。AF所致缺血性卒中的风险随着年龄增加而增加，50～59岁为1.5%，80～89岁为23.5%，卒中发生后一年的死亡率可达30%[4]。GARFIELD-AF注册研究显示，新发AF患者死亡率为 4.3%/年，缺血性卒中和大出血并发症分别为1.3%/年和0.8%/年，缺血性卒中是导致死亡的主要原因之一， CHA2DS2-VASc 评分≥ 3 分是死亡的预测因素[5]。AF患者经抗凝治疗可降低64%的缺血性卒中风险及26%的全因死亡率[6]。抗凝治疗虽然是降低早期死亡率的独立预测因素，但是，抗凝治疗的最大风险是致命性出血，颅内出血的死亡率为25%[7]。因此，权衡抗凝治疗的获益及风险是重中之重。

1 NVAF抗凝使用的药物及出血的风险

2019 AHA/ACC/HRS AF患者管理指南建议[8]：AF患者CHA2DS2-VASC评分≥2分的男性和≥3分的女性推荐进行抗凝治疗(I，A)。除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者，非维生素K口服抗凝药(NOACs)优先于华法林(Ⅰ，A)。对于接受过冠状动脉支架置入术、有风险的AF患者，双联治疗(氯吡格雷+利伐沙班15 mg/d或达比加群150 mg，每天2次 )是合理的，与三联治疗相比可有效降低出血风险(Ⅱa，B-非随机对照研究)。CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分，肌酐清除率<15 ml/min或透析的AF患者，使用华法林(INR 2.0 ～3.0)或阿哌沙班进行口服抗凝治疗是合理的(Ⅱb，B-非随机对照研究)。AF伴中、重度慢性肾脏病(CKD)，高CHA2DS2-VASc评分，根据肌酐的血浓度不同选择不同类型的NOACs,当肌酐≥1.5 mg/dL (阿派沙班)，CrCl 15 ～30 mL/min(达比加群)，CrCl<50 mL/min (利伐沙班)，或CrCl 15 ～50 mL/min (依度沙班)，并减少NOACs的用药剂量(Ⅱb，B-NR)。

目前，无论是指南还是临床研究均已证实了AF患者抗凝治疗的必要性和重要性，特别是CHA2DS2-VASc 评分≥ 3分的AF患者。然而，具有高血栓风险的AF患者中，很多同时也合并着高出血的风险。现有的口服抗凝药包括：维生素K抑制剂华法林(warfarin)，Ⅱ因子抑制剂达比加群(dabigatran)，Xa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)及阿派沙班(apixaban)，新进又增加了Xa因子抑制剂依度沙班(edoxaban)。抗凝药物的选择是摆在医师面前的首要问题。Adeboyeje等[9]报道一项回顾性研究，44 057例NVAF患者，平均年龄 70 岁，女性41%，随访36 636.2 人次/年。服用华法林 (n=23 431)、达比加群 (n=8 539)、阿派沙班 (n=3 689)和利伐沙班 (n=8 398)进行抗凝治疗。平均CHA2DS2-VASc 评分为3.3分，HAS-BLED 评分为2.1分。结果显示发生的大出血事件为年2 337次/36 636.2人，其中华法林为 6.0%/年，达比加群为2.8%/年，阿派沙班为3.3%/年，利伐沙班为5.0%/年。达比加群及阿派沙班的大出血事件比华法林及利伐沙班更低(HR=0.67及HR=0.52；HR=0.67及HR=0.52)，利伐沙班与华法林的大出血事件相当(HR=1.00)，达比加群比阿派沙班有更高的消化道出血风险 (HR=1.43)。一项阿派沙班对比其它口服抗凝药的研究，入选47 634 例NVAF患者，CHA2DS2-VASc 评分≥2分占73.9%，HAS-BLED 评分≥2分占53.9%。结果显示，华法林比阿派沙班缺血性卒中和大出血事件均明显增加(HR=1.44和HR=1.99)。利伐沙班和达比加群对比阿派沙班，缺血卒中事件相似(HR=1.08和HR=1.27)，大出血明显增加(HR=1.77和HR=1.33)。华法林和利伐沙班对比阿派沙班，全因事件的住院率明显增加[10]。因此，对高血栓和高出血风险AF患者的抗凝治疗，阿派沙班比华法林、达比加群及利伐沙班更有效、更安全。

2 抗凝药物的剂量与效益和风险

当今抗凝药物应用的剂量基本是标准剂量，达比加群150 mg,每天2次，利伐沙班20 mg,每天1次，阿派沙班5 mg,每天2次，华法林用量要到达INR2～3。然而，标准剂量的抗凝药在应用中可发生不同程度的大出血事件，特别是高HAS-BLED 评分的患者。是否能降低抗凝药物的剂量？其获益及风险比如何？近期的一些研究回答了这一问题。来自一项韩国的研究观察了低剂量NOACs对NVAF的获益风险关系，入选患者56 504例，口服华法林 10 409 (18.4%) 例；达比加群12 593 (22.3%)例，其中低剂量占75.1%(110 mg,每天2次)；利伐沙班21 000 (37.2%)例，其中低剂量占59.7%(10或15 mg,每天1次)；阿派沙班12 502 (22.1%)例，其中低剂量占62.7%(2.5 mg,每天2次)。平均CHA2DS2-VASc评分≥3.5分，HAS-BLED 评分≥2.5分，平均随访15个月。结果显示，在高血栓和高出血风险的AF患者中，NOACs比华法林发生更低的缺血性血栓事件和死亡率，达比加群和阿派沙班比华法林发生更低的大出血事件。但在年龄<75岁不伴CKD患者中，低剂量阿派沙班不比华法林获益[11]。近期一项台湾的研究也显示了低剂量的NOACs 与华法林对比，能减少缺血性卒中、全身血栓、死亡及颅内出血的风险[12]。因此，在东亚人群中，低剂量的NOACs对NVAF患者同样获益，并且大出血风险降低，对于高HAS-BLED 评分患者可以尝试应用。

3 抗血小板和抗凝联合治疗的效益和风险

急性冠状动脉综合征(ACS)伴AF患者，既需要抗血小板治疗，又需要抗凝治疗。既往研究已证实，抗血小板和抗凝药联合用药明显增加大出血的发生率。2018年发表的荷兰一项注册研究，观察了大样本量的抗凝药和抗血小板药联合应用对大出血的影响，272 315例AF患者，中位数年龄75 (67～83)岁，随访 1 373 131人/年。结果显示，发生31 459 例发生大出血(2.35%/年)。单用维生素K口服抗凝药(VKA)出血风险(HR)为1.13 ，VKA+单抗血小板药HR为1.82 ，NOACs+单抗血小板药HR为1.28 ，VKA+双抗血小板药HR为3.73，NOACs+双抗血小板药HR为2.28，三联治疗的大出血率为10.2%/年。年龄>90岁患者大出血率为22.8%/年。CHA2DS2-VASc 评分> 6分患者大出血率为17.6%/年。有出血病史患者的大出血率17.5%/年[13]。指南也指出ACS伴AF具有高血栓风险的患者，双联与三联治疗相比可有效降低出血风险。抗凝药物与抗血小板药物联合应用，NOACs比华法林发生大出血的风险更低，因此，应首选NOACs与抗血小板药物联合应用。

4 药物或食物对抗凝药物作用的影响

既往研究已证实了多种药物和食物对华法林血药浓度的影响，如：阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参等能升高INR数值，而维生素K、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等能降低INR数值。然而，药物对NOACs影响的研究并不多见。近期台湾的一项研究观察其它药物对NOACs的影响，入选91 330例NVAF患者，年龄(74.7±10.8)岁，CHA2DS2-VASc评分为(3.9±1.8)分，HAS-BLED 评分为(3.3±1.3)分。结果显示NOACs联合其它药物大出血发生率增加的有：NOAC+胺碘酮为13.94‰/年，NOAC+氟康唑为138.46‰/年，NOAC+利福平为 36.9‰/年，NOAC+苯妥英钠为 52.3‰/年。而NOACs合用阿托伐他汀、地高辛、红霉素及克拉霉素，大出血的风险反而降低。维拉帕米、地尔硫艹卓、决奈达隆及酮康唑对大出血没有影响[14]。因此，对于高出血风险的AF患者抗凝治疗中，应注意联合用药的问题。

5 其他因素对抗凝治疗导致大出血的影响

对于抗凝治疗导致出血的其它影响因素目前亦有报道，一项研究观察了5 008 例AF患者，平均CHA2DS2-VASc 评分 3.1分，HAS-BLED评分2.8分。结果显示，高龄、摔倒史、华法林、高CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED评分均是脑出血的高危因素，特别是摔倒是致命性脑出血的独立危险因素(OR22.3，P<0.001)[15]。另一篇报告了1 120例高血栓和高出血风险(平均CHA2DS2-VASc评分为4分及HAS-BLED 评分为2分)的AF患者，随访6.5 年。所有患者均服华法林，INR标准 2.0～3.0，TTR为 100 % 。结果显示年龄、饮酒、有出血病史、血红蛋白及肌酐廓清率(eGFR)是大出血的高危因素[16]。肾功能对抗凝药物的影响是显而易见的，随着肾功能衰竭的加重，大出血发生率明显增加。Hijazi等[17]报道了6 190例AF患者，肌酐廓清率≥80 mL/Min占32.6%，50～80 mL/Min占47.6%，<50 mL/Min占19.86%。1∶1∶1双盲入选达比加群 (110或150 mg,每天2次) 或华法林 (INR 2.0～3.0) 组，随访2年。结果显示，随着GFR降低，卒中、系统性血栓、大出血及全因死亡率均增加。缺血性卒中、系统性血栓在达比加群 150 mg最低，达比加群 110 mg组与华法林组相似，并与GFR值无明显相关性(P均>0.1 )。大出血发生率与GFR明显相关 (P<0.05)， eGFR≥80 mL/min时大出血率为1.98%，eGFR 50～80 mL/min时大出血率为3.30%，eGFR<50 mL/min时大出血率为5.48%。另一篇荟萃分析报道了不同肾功能状况对NOACs的影响，94 897例患者，54 667 (58%) 伴肾功不全。在eGFR50～80 mL/min 和<50 mL/min的患者中, NOACs 比华法林明显减少出血性卒中(P均<0.000 01)。在eGFR50～80 mL/min 的患者中，NOACs 比华法林明显减少大出血发生率(P=0.007)。在eGFR<50 mL/min的患者中，NOACs 比华法林无明显减少大出血发生率(P=0.18)。但在eGFR<50 mL/min的患者中, 阿派沙班比其它NOACs明显减少大出血的发生率[18]。因此，eGFR<50 mL/min的AF患者，用抗凝药需慎重考虑，在NOACs中，阿派沙班应首选。

总之，目前的治疗理念是重视疗效的净获益，要在高缺血和高出血风险患者的治疗中找到最优化的平衡方案，既要遵循指南，但又得进行个体化分析，才能使患者获得最大的净收益。