黄斑前膜诊断及手术治疗的进展

张 锐，高自清

(蚌埠医学院第一附属医院眼科，安徽 蚌埠 233000)

黄斑前膜(Macular epiretinai membrane,ERM)是由多种原因导致的细胞在黄斑区视网膜内表面增生而形成的纤维细胞膜，是一种临床上常见的导致视力下降的黄斑部疾病。患者早期视力下降症状不明显，但当ERM累及黄斑中心凹时就会出现视力减退、视物变形、视物变小等视功能改变。根据发病原因分为特发性黄斑前膜(Idiopathic macular epiretinai membrane,IMEM)和继发性黄斑前膜两种类型，IMEM约占80%。目前，ERM的发病率不断升高且发病人群呈逐渐年轻化趋势，所以对ERM的研究显得尤为重要。现就近年来对ERM的发病机制、诊断及手术治疗的研究进展进行综述。

1 流行病学与危险因素

ERM发病率与年龄的增长呈正相关。在尸检时发现1.5%至3.5%眼患有ERM，临床上成年人中明显的ERM患病率在7%至12%，65岁以上老年人发病率为60%以上，女性发病率略高于男性[1]。患者常呈双眼发病。此外，不同的种族和地区之间，ERM的易感性也存在差异，一项调查显示，中国人群发病率最高，达39%，其次是白种人，发病率占27.5%，非洲人群中占26.2%。在临床上，年龄、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、屈光不正等潜在的危险因素均可导致ERM[2]。

2 病因及发病机制

关于ERM发病机制的研究众多，玻璃体后脱离(Posterior vitreous detachment,PVD)是最为重要的因素之一，绝大多数的IMEM与PVD有关[3]。PVD的形成伴随着两个过程，一是玻璃体粘附力减弱，另一是玻璃体液化。有研究认为IMEM的发生与PVD损伤了局部血-眼屏障后细胞迁移至视网膜内表面有关[4]。但是关于IMEM与PVD二者的关系尚不明确。此外，另有研究发现，转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)、TGFβ2、干扰素坏死因子以及白细胞介素(Interleukin,IL)-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17等炎症因子，在ERM形成过程中起到重要作用。同时，视网膜组织内具有的独立肾素血管紧张素(Renin angiotensin system,RAS)系统，起着调节视网膜正常功能和加速视网膜病变发展的双重作用，可刺激成纤维细胞生长因子2(Fibroblast growth factor,FGF2)的表达[5]。细胞内RAS系统激活后，促使血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导神经胶质细胞源性的神经营养因子(Glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)、神经生长因子(Nerve growth factor,NGF)和TGF-β1的表达。其中，FGF2支持神经胶质细胞的存活及成熟，GDNF在胶质细胞中又可增加FGF2的产生，另外NGF和TGF-β1可刺激神经胶质细胞向成纤维细胞转化。肾素原和肾素受体结合获得肾素活性后又启动细胞内独立的RAS信号传导途径，这种双重激活称为RAPS，特发性黄斑前膜纤维化相关的因子(FGF2、GDNF、NGF、TGF-β1等)均受RAPS机制的介导和调控，协调参与ERM的形成。对于继发性黄斑前膜而言，其发病机制较为清楚，一般继发于眼外伤、视网膜脱离术后(冷凝、电凝、巩膜外加压术后)、视网膜血管病变、葡萄膜炎等疾病[6]。关于视网膜黄斑的细胞组成，大多数的研究都证实前膜的细胞成分是多源性的[7]。对于单纯性前膜，神经胶质细胞虽不是唯一的，但它是构成细胞的主要成分，其包括两种，即：Müller细胞及星状胶质细胞[8]。而复合型前膜的细胞成分则相对复杂，其中起到重要作用的可能有：神经胶质细胞、色素上皮细胞、成纤维细胞、玻璃体细胞、血管内皮细胞及巨噬细胞等。但是前三种可能是起到关键作用的细胞[9]。

3 临床分类及分期

3.1 分类ERM传统意义上可分为两大类：(1)单纯性前膜：通常不引起症状，一般在检眼镜下不可见，有时可导致视网膜表面皱缩；(2)复合性前膜：检眼镜下可见，为纤维瘢痕样组织，可导致视网膜全层皱褶及牵引性视网膜脱离。它既可以局限于黄斑部，形成黄斑部皱褶，也可累及整个视网膜，形成视网膜周围广泛性增生(massive periretinal proliferation)。它主要具有两个特点：(1)收缩性；(2)可以合成正常玻璃体胶原纤维。有学者认为，单纯性前膜可以发展成复合性前膜，但其转变过程目前尚不清楚[8]。

3.2 分期1987年Gass将IMEM分为3期。Gass分期具体为：0期：玻璃体纸样黄斑病变期，透明膜在黄斑区形成，视网膜内层不变形，仅行眼底检查可显示为黄斑区金箔样反光；1期：有皱褶的玻璃纸样黄斑病变期，前膜收缩后下方视网膜内表面变形，出现不规则小褶皱，产生不规则光反射，皱缩有时可产生黄斑小血管弯曲，其视力一般不低于0.5；2期：黄斑前膜期，前膜较厚，呈灰白色，部分遮盖下方视网膜血管，视网膜明显变形、皱缩。荧光血管造影显示，后极部小血管渗漏，视网膜水肿，其视力明显下降，严重者可低于0.1[9]。

4 黄斑前膜的诊断

4.1 眼底检查通过直接或间接眼底镜检查可发现ERM患者眼底黄斑区呈金箔样反光、内界膜皱褶、黄斑区形态扭曲变形。眼底照相可清楚地显示病变周边与黄斑、视盘的位置关系。眼底照相和OCT在诊断ERM上可起到相互补充的作用。所以眼底照相是ERM检查和诊断的一项重要的客观参考依据。

4.2 视野检查视野检查通过对黄斑阈值测定的方法，较为准确的反应出黄斑区域的早期病变。黄斑前膜患者早期可无视野缺损，晚期视野改变多数为不同程度的光敏感度下降，可能与ERM遮挡、视敏感度差、光敏感期排列紊乱、视网膜水肿、血管渗漏有关。但激光扫描检眼镜(Scanning ophthalmoscope,SLO)的微视野检查(microperimetry)技术可以检测患者的固视、黄斑区的光敏度等，并可将检查结果在眼底图像上形象直观地显示出来[10]。这些检查利光阈值及光敏感的波动可对ERM病程的发展及手术疗效进行客观的评价。

4.3 荧光眼底血管造影轻度的ERM在荧光眼底血管造影(Fundus fluorescein angiography,FFA)中可显示正常，或是表现为视网膜小血管轻度弯曲，严重的前膜可出现牵拉所致的视网膜血管走形异常及荧光素渗漏。ERM较厚且有黄斑囊样水肿者呈花瓣状渗漏，并可表现为不同程度的荧光遮蔽。合并黄斑裂孔者在裂孔相应处出现窗样荧光缺损，造影晚期可呈现前膜荧光染色造成的强荧光及视网膜水肿。自1961年FFA首次用于视网膜血管成像以来一直是评估视网膜血管和视网膜疾病的金标准，以渗漏或染色为主要诊断特征。但FFA为侵入性的检查，因其静脉内需注射染料，可引起恶心、呕吐和过敏性休克等不良反应，使用时存在风险。

4.4 光学相干断层扫描技术光学相干断层扫描技术(Optical coherence tomography,OCT)逐渐成为了确诊ERM的金标准。在OCT检查中ERM可显示为与黄斑部视网膜内层相连的中高增强增宽的光带，有时前膜与内界膜广泛粘连而难以分辨其界限，有时可呈团块状向玻璃体腔凸起。视网膜增厚，如果伴有黄斑部水肿，其OCT检查结果可呈中心凹变浅或消失。神经上皮层部分缺失，则形成板层黄斑裂孔。此外，通过OCT检查还可定量测量ERM的厚度。

4.5 光学相干断层扫描血管成像术光学相干断层扫描血管成像技术(Optical coherence tomography angiography,OCTA)是在OCT技术基础上的OCT血管造影术，在近几年间已显示出巨大的优势和广阔的应用前景，越来越多的应用于眼底黄斑疾病中来。它无需造影剂，没有过敏反应的风险，能够快速、非侵入性地获取同一部位多层次血管系统的高质量静态影像，可以量化评估血管密度等多种参数，在对多种眼底疾病的深入观察、诊治和疗效评估中发挥了显著的作用。OCTA本质上是立体扫描，所以它对视网膜血管结构的诊断为三维评估，提供三维血流图像，分层观察视网膜浅层、深层毛细血管及脉络膜的毛细血管，同时分辨率较FFA高。众所周知，内部视网膜是由平行于细胞层的多层毛细管复合物血管化而来的。过去使用了各种组织学技术对视网膜微循环的形态结构进行广泛的研究，但直到最近，由于OCTA技术的出现，才可对视网膜的浅层和深层毛细血管丛进行成像[11]。但OCTA当前也存在一些其不足之处，如采样范围较小、没有渗漏的呈现、伪影导致的图像质量不佳等。有研究认为，早期黄斑前膜对于患者视力影响并不明显，可以采取随访观察，当出现视物变形时，则需要进行手术，而其变形程度与预后效果相关，患者术前视力与术后恢复情况成正相关。所以使用OCTA可无创、定期监测患者视网膜黄斑中央区厚度，视网膜浅层、深层血管网黄斑中心无血管区大小、黄斑区浅层、深层血管网的血流密度和黄斑区周围微血管的形态等多个指标，为临床手术时机的选择提供一定的参考，也可为术后评估患者治疗效果以及恢复情况提供了客观依据。

5 手术治疗进展

对于ERM，尚无有效的药物治疗，手术剥膜是目前唯一有效的治疗方法。对于ERM的手术指征目前尚无统一标准，手术与否取决于患者年龄及对侧眼情况、患眼视力下降程度、视力要求以及是否伴有眼部其他疾病等。患者视力轻度下降或有轻微的视物变形，为情况比较稳定的轻度ERM，无须特殊的处理，可定期随访观察。但当视力未达到0.3或患者有视力进行性下降、视野缺损视物、严重变形影响生活质量，即使视力在0.5以上，患者主动要求即可考虑手术治疗。可采用玻璃体切除联合剥除ERM，气液交换后消毒空气填充玻璃体腔，术后保持俯卧位至气体吸收。对于继发性黄斑前膜则针对病因进行原发病的治疗，如：治疗葡萄膜炎、眼底血管病变等。在黄斑前膜的手术方式选择上，剥除内界膜(Inner limiting membrane,ILM)已经逐渐形成一种趋势。2003年Park等人针对黄斑前膜手术中是否需要剥除ILM做了一项研究[12]，结果显示无论ILM是否剥除，患者视力恢复程度相似，但剥除ILM后黄斑前膜复发率更低，视网膜褶皱也得到了更好的解决。2009年Shimad等人研究[13]证实了遗留的ILM导致了黄斑前膜的复发，完整剥除ILM能够减少ERM复发的风险。但kim等[14]在很早就在电镜下观察发现内界膜剥除造成神经纤维层损伤和视野缺损。Almony教授2012年在Retina发表文章指出[15]，在剥除ILM的手术操作同时，也会存在视神经纤维层的损伤、视网膜水肿、视网膜出血、Müller细胞损伤等情况。Balducci[16]等利用微视野计研究内界膜剥除对神经纤维层的影响，结果显示在术后1个月神经纤维层厚度弥漫性的增加，可能是由于术后炎症反应所致，术后6个月颞侧出现的神经纤维层的损害可能是由于内界膜剥除导致。Ripanglli[17]等研究指出联合ILM的黄斑前膜剥除术会较长时间影响视网膜的微观结构以及视网膜的功能。所以，在特发性黄斑前膜病例中，应谨慎行事，避免常规剥离ILM；但对复发及复发风险较高的病例，应行ILM剥离术。ERM手术对于染色剂的选择有很多，现在较常用的有吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide,TA)、台盼蓝(Trypan blue,TB)、专利蓝(Patent blue,PB)、亮蓝G(Brilliant blue G,BB)等[18]。ICG对视网膜和色素水平的毒性不可忽视，体内与体外实验均表明，吲哚菁绿眼内染色虽不会造成视网膜结构改变，但是会对其功能产生副作用，比如反胃和过敏反应，故被禁止用于孕妇和患有肾脏疾病的患者。TA于20世纪80年代开始运用于眼科，其作为长效肾上腺皮质激素类药物在ERM手术中起到了一定的作用，并因其眼内局部浓度高、持续作用时间长等特点而被广泛应用。TA具有抗炎、抗增殖的特点，所以可减轻术后视网膜水肿,并使得术后眼底更加清晰可见，同时TA价廉且安全性高，一般患者能够接受。王艳辉等[19]研究TA重复染色辅助内界膜剥除术治疗特发性黄斑前膜安全性及有效性发现染色剂辅助下的内界膜剥除，会使得手术更加安全，效率更高，TA染色应用于内界膜剥离术(Internal limiting membrane peeling,ILMP)治疗疗效确切，术后患者视力、视网膜组织结构、视物变形等指标均有一定程度的好转。王丽英等[6]研究显示继发性黄斑前膜中，黄斑前膜剥除后玻璃体腔内注射TA可以减轻黄斑区囊样改变、减轻术后炎反应，促进视功能的恢复。Chi-Chun Lai等人[20]在长期的随访中发现，EMR术后使用TA并未产生明显的益处，且增加了术后高眼压的风险。同时，运用TA后部分患者出现术后高眼压及并发性白内障，所以TA染色在手术中应用也仍非必需。另一类治疗黄斑水肿的药物抗血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)，李志强等[21]研究显示对于黄斑结构恢复情况来看，黄斑前膜剥离联合贝伐单抗玻璃体腔注射组较单纯膜剥除组效果更佳，说明贝伐单抗的注射更有助于术后黄斑水肿的消退。Chen等[22]对黄斑前膜术后持续黄斑水肿的患者进行玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗，结果发现对治疗黄斑水肿无明显效果。随着玻璃体切除设备和手术方式的不断改进，及时的手术治疗可以尽早终止病程进展，并保留较理想的视功能[17]，对于术中是否剥除内界膜以及剥膜后药物的应用等方面，依然是今后大家讨论的问题和研究的方向。

6 小结

随着社会和医疗水平的不断发展和进步，ERM的诊断和治疗显得越来越重要。黄斑前膜有特发性和继发性两种类型，后者可继发于视网膜脱离，视网膜静脉阻塞，葡萄膜炎，白内障摘除和外伤或其他眼部疾病，因此需要积极治疗原发性疾病。眼底照相对于诊断ERM不可或缺，FFA检查能够提示视网膜血管的功能，亦可作为黄斑前膜手术指征的评估，OCTA检查的出现，为ERM的诊断和术后评估提供了更多的参考依据，避免了FFA检查时需要静脉注射造影剂所带来的不便与风险。目前手术治疗黄斑前膜成功率很高，非手术治疗ERM的方法也处于探索阶段，依然是未来研究的重点。