活血化瘀药在抗恶性肿瘤转移中的应用探讨

赵书艺，尹双双，王 蕊，于海洋

（1．天津中医药大学中医药研究院，天津 301617；2．天津中医药大学中医学院，天津 301617）

恶性肿瘤除在原发部位浸润生长、累及相邻器官外，还可通过淋巴管、血管等方式扩散到身体其他部位，这个过程称为肿瘤转移。近年，恶性肿瘤的患病率和病死率呈逐年上升的趋势[1]。且因恶性肿瘤易发生转移，而给临床用药、手术治疗等都带来极大困难，以致超过90%的恶性肿瘤患者死于肿瘤转移[2]。因此，阻止肿瘤转移成为了恶性肿瘤治疗的关键点。近几年，中医药在治疗恶性肿瘤转移（以下简称肿瘤转移）方面有了较大突破，活血化瘀药在其中发挥了重要作用。但活血化瘀药目前仍存在抗肿瘤转移机制不清、易损伤人体正气等问题。在临床使用中尚存在一定争议。因此，探讨活血化瘀药在抗肿瘤转移中的合理应用就十分重要。

1 肿瘤转移与血瘀证互为因果

恶性肿瘤患者在临床常出现痛有定处、肿块固定、瘀血舌象等典型血瘀证的表现[3]，且有研究发现，肿瘤转移患者的凝血参数，如纤维蛋白原、D-二聚体、血小板计数等，与未转移患者相比较明显升高，表现为更明显的高凝状态[4]。而血液高凝状态与血瘀证在病机、临床表现、诊断标准等方面均较类似[5]，因而可将高凝状态作血瘀证讨论，并推断肿瘤转移与血瘀证存在一定关系。具体包括以下两点。

1.1 恶性肿瘤可引起血瘀证 1）治疗恶性肿瘤时，手术、化疗药物等治疗方法可直接损伤血管；同时恶性肿瘤细胞释放肿瘤坏死因子，引起炎症反应，也可造成血管损伤，促进凝血[6]。2）恶性肿瘤细胞释放促凝物质，如组织因子（TF）、肿瘤促凝物质（CP）等，促进高凝状态形成[5]。3）肿瘤细胞可释放促血小板生成的物质，如促血小板生成因子（TPO）、白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）等物质，直接或间接激活血小板，引起血液高凝状态[7]。

1.2 血瘀证可促进肿瘤转移 1）血液高凝状态时，血小板计数升高，血小板分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进血管生成[5]。新生血管为恶性肿瘤细胞提供营养，促进恶性肿瘤细胞的生长与转移。2）高凝状态时，因血液流速减慢，血液原有层流形式被破坏，恶性肿瘤细胞由血管轴心偏向血管壁，更有利于恶性肿瘤细胞的黏附转移[3]；且高凝状态下，纤维蛋白原含量增高，为恶性肿瘤细胞提供黏附的支架[8]。这些都利于恶性肿瘤细胞的黏附，从而促进肿瘤转移。3）恶性肿瘤细胞激发炎症反应，使得血管通透性增强，恶性肿瘤细胞更易入血发生转移[3]。4）高凝状态下，血小板与纤维蛋白一同包裹原发恶性肿瘤细胞，形成瘤栓[9]，恶性肿瘤细胞可借此逃避免疫系统识别[10]；同时高凝状态形成的缺氧微环境对人体免疫细胞有一定的抑制作用，更有利于恶性肿瘤细胞发生免疫逃逸，转移至他处[11]。5）高凝状态形成的缺氧微环境对恶性肿瘤细胞进行筛选，使其中恶性程度较高者存活[12]，有利于恶性肿瘤细胞侵袭其他组织。

2 活血化瘀药在抗肿瘤转移中的优势与问题

活血化瘀药在抗肿瘤转移时体现了明显的优势，包括：1）同一有效成分对多种恶性肿瘤均有抑制转移作用。例如川芎的有效成分川芎嗪（TMP），对多种恶性肿瘤均有抑制转移作用。在肝癌的治疗方面，TMP可下调肝癌细胞钙激活中性蛋白酶-2（Calpain-2）和黏着斑激酶（FAK）的活性[13]，Calpain-2与FAK可改变细胞的黏附能力、调控细胞的迁移[14]，TMP能够通过这种机制抑制肝癌细胞的迁移与侵袭，在治疗肺癌方面，Wnt/β-连环蛋白通路的异常激活可介导肿瘤癌变[15]，TMP则可抑制该信号通路的激活，来抑制肺癌细胞的侵袭[16]；在乳腺癌的治疗中，TMP抑制缺氧诱导因子1α的蛋白表达，使恶性肿瘤细胞对缺氧微环境的耐受能力降低，从而减弱乳腺癌MD-MB-435S细胞的侵袭和迁移能力[17]。2）活血化瘀药抗肿瘤转移时不良反应少。目前西医治疗恶性肿瘤的方法主要包括手术、放疗、化疗及靶向治疗。虽能取得一定疗效，但易损伤人体正气。同时，化疗与靶向治疗易导致恶性肿瘤细胞耐药，还会引起腹泻、皮疹等不良反应[18]，而活血化瘀药抗肿瘤转移时所引起的不良反应相对较少。郭要敏等[19]将80例Ⅲ期老年非小细胞肺癌患者随机均分为两组，一组单纯采用三维适形放疗治疗，另一组则予参芎葡萄糖注射液进行治疗，治疗六周后，两组不良反应均以放射性心肌损伤、放射性食管炎、放射性肺炎和骨髓抑制为主，但使用参芎葡萄糖注射液的一组不良反应发生率明显低于放疗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。尤圣勇等[20]将62例中晚期食管癌患者随机分为丹参注射液同步放疗组（A组）和顺铂同步放疗组（B组），经治A组不良反应发生率明显低于B组，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。3）活血化瘀药可增强化疗药物的疗效。丹参酮与环磷酰胺联合使用可使小鼠肺癌组织Bcl-2家族蛋白中抗凋亡的因子表达下降，使促凋亡的Bax表达升高，从而阻止肿瘤转移，且其作用较单用环磷酰胺更强[21]。盐酸川芎嗪联合顺铂可明显上调E-钙黏素（E-cadherin）的水平，而单独应用盐酸川芎嗪或顺铂则E-cadherin变化不明显，E-cadherin在细胞间黏附方面起着重要的作用，在恶性肿瘤组织中其表达与肿瘤侵袭转移能力成负相关[22]，这显示盐酸川芎嗪与顺铂联用时，其抗肿瘤转移作用有所增强。4）可逆转恶性肿瘤细胞耐药性。例如，红花的有效成分红花黄色素可提高乳腺癌MCF-7/ADR细胞的缝隙连接蛋白Cx43表达水平[23]，而连接蛋白（Cx）的高表达能够提高细胞的化学敏感性[24]，通过这种途径红花黄色素可逆转耐阿霉素的乳腺癌细胞的耐药性；川芎有效成分川芎嗪可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路诱导肺癌耐顺铂细胞株A549/DDP凋亡[25]，从而逆转肺癌细胞对顺铂的耐药性。

虽然活血化瘀药在抗肿瘤转移中体现了明显优势，但其应用也存在一定的问题：1）中医强调辨证论治，但目前对恶性肿瘤患者的辨证、治疗等都缺少具体的量化标准。2）相关循证医学依据不足，临床试验数据缺乏。3）中药本身的质量及疗效受到了种植环境、储存条件、炮制方法等许多因素影响。这些原因使得活血化瘀药在抗肿瘤转移的应用中受到一定限制。

3 活血化瘀药抗肿瘤转移的临床应用探讨

为充分发挥活血化瘀药抗肿瘤转移时的治疗优势，解决其存在的问题，笔者认为在临床应用应从以下几方面入手。

3.1 重视活血化瘀药的选用 虽然恶性肿瘤患者多有血瘀证的表现，但中医的血瘀证包括气滞血瘀、气虚血瘀、热毒血瘀、寒凝血瘀等多种证候类型。因此，临床用药也有所区别，例如气滞血瘀者选用行气活血药，如川芎、郁金、乳香等；气虚血瘀者选用益气活血药，如当归、阿胶、党参等；热毒血瘀者选凉血活血药，如牡丹皮、赤芍、丹参等；寒凝血瘀者选用温阳活血药，如当归、红花、川楝子等。章宁静等[26]对471例恶性肿瘤病人服用的方剂进行分析，发现其中活血化瘀药使用频率最高是当归，其次为川芎，再次为桃仁。此外，不同患者的临床实际情况不同，且活血化瘀药易耗气破血，损伤人体正气，因此，应选择合理的药物剂型并谨慎决定药物剂量。例如，正气不足者可选用丸剂，缓攻而不伤正[3]。有血小板减少症的患者，或已有出血表现的恶性肿瘤患者，如消化道恶性肿瘤导致吐血、便血者，呼吸系统恶性肿瘤导致咳血的患者；或使用抗凝药物如阿司匹林的恶性肿瘤患者，在治疗时除应使用丸剂外，在活血化瘀药的剂量上也应谨慎把握[27]。一般需将恶性肿瘤患者的活血化瘀药药味控制在1～3味药，且不超出常规剂量，如桃仁多为9～12 g，炙蜈蚣多为1～2 g，川芎不过15 g等[28]，可在此基础上依据临床实际加减。

3.2 重视临床分阶段用药 在恶性肿瘤的发生发展过程中，人体的邪正关系也在不断变化而表现出一定的阶段性。蔡玉荣等[27]将恶性肿瘤的发生发展分为三期：既初期，此时病邪初入人体，病机为“正盛邪未实”，尚未出现明显的症状；中期，疾病进一步发展，“正盛邪盛”，出现恶性肿瘤的典型症状，随着恶性肿瘤的发展及放化疗等治疗手段的干预，人体正气受损，出现“正盛”向“正虚”的转变，此时若正虚逐渐恢复，邪气衰败，则疾病向愈，否则进入末期；末期，此期邪气持续亢盛，正气虚损严重，呈现“正虚邪盛”情况。因而，临床用药也应根据恶性肿瘤的不同发展阶段而进行调整。魏开建等[3]认为：1）“正盛邪盛”，既恶性肿瘤初期，活血化瘀药可占较大比例，以减小肿瘤肿块，防止肿瘤转移。2）因放化疗等治法介入，出现“正虚”表现时，应以扶正为主，少量配伍活血化瘀药。3）末期为消除肿瘤残余因子，宜选用活血化瘀药的丸剂，缓慢去邪，以防再伤正气。且因此期“正虚邪盛”，选用益气养阴活血的药物更为适宜[27]。

3.3 重视合理的配伍用药 恶性肿瘤患者虽有血瘀证的表现，但临床情况十分复杂。中医认为，血瘀证形成的机制有多种，表现为“气虚血瘀”“气滞血瘀”“痰凝血瘀”。因此，临床抗肿瘤转移时，常配伍以下药物：1）与扶正药配伍。扶助人体正气可增强活血化瘀药抗肿瘤转移的作用，例如邓伟等[29]研究发现黄芪与三七配伍可下调人血管生成素-2（Ang-2）、VEGF等因子，减少血管新生，从而有效抑制大鼠Walker256癌的发展与转移，且其抑制作用较单用三七更加明显。吴佳菲等[30]通过高效液相色谱法（HPLC）分析黄芪单煎、莪术单煎、单煎后合并及共煎时有效成分含量的变化，发现黄芪莪术共煎液中有效成分含量高于其余三组，说明黄芪莪术配伍使用效果更佳。王黎等[31]发现由黄芪，太子参，鸡血藤，丹参等组成的益气活血方可使恶性肿瘤化疗后患者的白细胞数升高，并明显改善患者神疲乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、脉细无力、舌质淡等症状体征。另外，配伍使用固护脾胃的药物可改善病人脾虚状态。张思奇等[32]研究发现脾虚状态可促进肿瘤乏氧微环境的形成，而乏氧状态可促进恶性肿瘤的发展及转移[33]，故合理配伍健脾药物可抑制肿瘤转移。2）与理气药配伍使用。气能够推动与调控血液在脉中稳定运行，《血证论·阴阳水火气血论》说：“运血者，即是气。”说明了气的正常对血液运行的重要性。因此，合理配伍理气药有助于活血化瘀药充分发挥其抗肿瘤转移的作用。且恶性肿瘤患者多数长期患病、精神压力较大，患者抑郁状态的发生率越来越高[34]，多有肝气不疏的表现，故常需配伍疏肝理气药物以保证气机调畅，促使血瘀状态得到改善。周维维等[35]认为，气机郁阻导致血液运行失常、脏腑功能失调是乳腺癌发病的主要病机，治疗原则以疏肝理气，活血化瘀为主。郭群等[36]认为胃癌的发生主要由于痰、气、瘀血等搏结日久，积渐而成。李烜等[37]使用归芍六君汤加减，配合紫杉醇脂质体联合替吉奥化疗治疗晚期胃癌，与只使用化疗的病人相比，在中医证候疗效、生活质量疗效方面均明显提高（P＜0.05）。3）与祛痰药配伍使用。中医认为恶性肿瘤的发生发展与广义之痰密切相关。《丹溪心法》曰：“凡人身上、中、下有块者，多是痰。”清代医家高秉钧也提出：“癌瘤者……乃五脏瘀血浊气痰滞而成。”现代研究也表明[32，38]，痰饮可促进肿瘤乏氧微环境的形成，促进肿瘤转移。李晨龙等[39]指出痰饮与大肠癌的发生发展关系密切，并且认为痰可夹瘀，痰与瘀血关系密切。谭兆峰等[40]也认为，恶性肿瘤的治疗过程中应痰瘀同治。因此，可合理配伍祛痰药以增强活血化瘀药的抗肿瘤转移作用。4）注意与西药配合使用。因其对化疗药物有增效减毒作用[23]，同时还可降低恶性肿瘤细胞耐药性，故合理的中西药配合使用可更大程度地抑制肿瘤转移。

4 展望

大量研究表明，肿瘤转移与血瘀证有密切关系，活血化瘀药的使用在抗肿瘤转移中也就十分重要。活血化瘀药不仅能通过各种机制直接抑制肿瘤转移，还具有增强化疗药物疗效、可逆转恶性肿瘤细胞耐药等优势。但其应用也存在抗肿瘤转移机制不清、临床应用缺少相关量化标准等问题。因此，在临床治疗中，应发挥中医辩证优势，根据病人体质、临床治疗阶段等，合理选择活血化瘀药的种类、剂量、剂型、并合理配伍用药。同时，着重研究临床诊断治疗的量化标准，并坚持进行活血化瘀药抗肿瘤转移的相关研究，明确活血化瘀药抗肿瘤转移的机制，收集完善循证医学证据。使活血化瘀药在抗肿瘤转移方面得到更加充分、合理的使用。

致谢：在本论文的选题、开题到成文的过程中，得到导师高秀梅教授的悉心指导，特此感谢。