整合医学范式建立与科学观念转变

罗超应，罗磐真，王贵波，李锦宇，潘 虎（中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/甘肃省中兽药工程技术研究中心，甘肃 兰州 730050；西安市鄠邑区中医医院，陕西 西安 70300）

樊代明院士在《医学与科学》《整合医学纵论》等文章中，系统地论述了医学的复杂性与现代科学（经典科学）的简单化认识与处理的矛盾冲突性，得出了“整合医学（holistic integrative medicine，HIM）是未来医学发展方向”的结论，并大力倡导与推进整合医学的发展[1-5]。其文章虽在国内外引起了强烈反响，却也是争议尚存。争议者认为，医学科学的局限性和不完备性并不是往里面塞进各种非科学、伪科学、反科学垃圾的借口，即便这些垃圾存在于具体的医疗之中[6]。笔者以为，其一，非科学的东西不一定就是垃圾，因为现代科学并不完备，还具有一定的局限性，还有待于进一步的发展与完善。就像历史上的“和氏璧”，没有被认识以前是一块烂石头，而被认识后却是价值连城的宝玉。其二，复杂性科学（complexity science）的提出与兴起，不仅是对经典科学每每在近乎圆满之时总是出现问题的反思与修正，而且重视与聚焦生物等复杂系统的“整体非线性”作用特点；尤其是其“初始条件”学说[7-8]，更是给整合医学的理解带来了新的角度与希望。其三，医学实践出现的新问题不仅给医学科学提出了新要求，而且可以促进对现有医学科学的反思与改进，就像樊院士等所提出与推动的“整合医学”，实质上就是对当前医学科学的进一步发展与完善。因此笔者谨从复杂性科学的角度对整合医学范式建立与科学观念转变做一探讨，以抛砖引玉。

1 疾病发生与防治的整体性、相互作用性与复杂性

诚如《黄帝内经》所言：“正气内存，邪不可干；邪之所奏，其气必虚。”无论是所谓的急性简单性疾病还是慢性复杂性疾病，其发生都是由于致病性与非致病性因素、环境性与机体性因素、生物学与心理学、社会学及自然气候变化等因素的相互作用结果。致病性因素强于非致病性因素，则机体趋于疾病乃至死亡；而相反，当非致病性因素强于致病性因素时，机体则趋于康复甚或向愈。无论是中医还是西医，防治疾病都是减少或消除致病性因素，而增加或增强非致病性因素，即中医学所谓的“扶正祛邪”。现代医学针对致病因素的特异性防治，无论是从疾病认识还是疾病防治处理的角度来说，都是一种简单化的结果。由于急性病症多有一种比较强烈而突出的致病性因素，而其他因素相对较弱可以忽略不计，人们只要对这种强烈而又突出的因素进行认识、把握与处理，即可获得比较理想的防治效果，但这并不说明其它因素就不存在，或者永远都可以被忽略不计。如病原微生物感染在烈性传染病的发生中起到了非常重要的作用，只要能够对其进行认识、把握与处理，就能对其传染病进行防治（制）；但这并不表示其它因素就不存在或不对传染病的发生、发展与转归有影响。在每次烈性传染病暴发中，虽然说大多数病例都是急性典型发生与经过，但还是不乏非典型性发生，甚或有一过性发生或耐过而不发病的。在新疫区多急性典型发作，而随着疾病的流行或在老疫区，疾病发生就会逐渐地转为慢性甚或是非典型发生。在临床实际中，有些感染性疾病非常难以治愈，而在实验室要人工发病却并不容易，往往要选取特殊的易感动物或采取特殊措施先使动物易感，才能实现发病。有些感染性疾病在实验室人工发病时往往是急性典型发作，甚或是无典型症状就死亡了，而在临床上却往往是以慢性非典型发生居多，防治起来也往往不易收效。再如抗生素药效学研究表明，抗生素作用无论多么强大，最后杀灭和彻底清除微生物还有赖于机体健全的免疫功能。机体免疫功能状态良好，抗生素选择适当，可迅速、彻底地杀灭、清除病原微生物；反之，机体免疫功能低下，抗生素无论如何有用，也难以彻底杀灭并清除病原微生物。还有，脓肿形成、抑制抗生素的物质产生，或者在实验室条件下没有表现出来，但在动物活体中产生的毒素等，使实验室药敏试验结果与临床疗效不相关。故有人指出：使用抗生素治疗感染性疾病时，必须注意综合治疗，处理好抗生素、病原体与机体三者的相互关系。改善机体状况，增强免疫力，充分调动机体的能动性，以使抗生素更好地发挥作用[9-10]。

这些所谓的“非科学”致病因素并非人们硬要塞进医学模式之中，而是这些因素本来就不确定地存在着；而且随着疾病慢性化或慢性复杂性疾病的日益增多，由于各种因素相差不太大而使其不容被忽视，致使现代医学以往行之有效的“单因素分析与处理”的疾病防治方法面临着愈来愈严峻的挑战。如在经典科学“单因素线性分析与处理”理念与认识方法的影响下，人们习惯于“感染性疾病就是由病原微生物感染所致”与“抗生素就是抗菌杀菌”的简单化认识与处理。结果一方面，误导人们把抗生素广泛地用于人畜感染性疾病的预防，造成了“无病时滥用，一旦有病时却无药可用”的窘境日益增多；另一方面，还造成了临床疗效不稳定，诱导人们错误地试图通过加大用药剂量与延长用药时间来达到治愈疾病的目的。结果，尽管有关专家一再呼吁，各国政府也一再发布限控令，滥用却是依旧，甚或是愈演愈烈。如据《美国医学会杂志》（JAMA）与《临床感染性疾病》（Clin Infect Dis）报道，有鉴于抗生素挽救了无数生命，但也可能造成重大伤害，包括抗生素相关的不良事件、艰难梭菌感染、抗生素耐药性的增加以及微生物群的紊乱，抗生素管理计划在美国和世界各地变得越来越普遍。尽管这些方法在改善抗生素使用方面取得了成功，但它们依赖于外部激励因素，而在没有抗生素管理计划驱动的干预下，其作用却值得怀疑。在美国尽管有令人信服的证据和临床实践指南建议，不对非怀孕成人无症状性细菌尿（asymptomatic bacteriuria，ASB）进行抗菌治疗；但在对住院患者和长期护理机构的居民调查研究中始终发现，有多达三分之二的ASB患者仍然在接受抗菌药物治疗[11-12]。而相反，有些人却走入另一个极端，对抗生素是一禁了之。结果是因为不切合实际而难以持久。如欧盟全面禁用预防性饲料添加抗生素，一直是全球减抗的一面旗帜；然而，据报道丹麦预防性饲料添加抗生素用量虽然从1996年的106吨/年，到2001年降至0，但治疗性抗生素使用量却从48吨升到94吨，2004年达到112吨，2007年超过120吨，近几年才没有明显增长[13]。2017年10月19日欧盟发布（EU）2017/1914号决议，废止（EC）No.1852/2003和（EC）No.1463/2004，批准两种配方的盐霉素钠（salinomycin sodium）作为饲料添加剂用于下蛋鸡和鸡育肥[14]。有人给欧盟减抗总结出了12大教训[15]；笔者曾论述：“抗生素的根本出路在于合理应用，而其前提是转变科学观念”[13]。

2 整合医学亟待科学观念转变

樊院士指出“整合医学是未来医学的发展方向”，笔者也深有同感，并认为整合医学范式建立亟待科学观念转变。这是因为从整合医学的内涵与目标来看，是以“整体观”（holistic）、“整合观”（integrative）与“医学观”（medicine）为指导，将医学各领域最先进的知识理论和临床各专科最有效的实践经验分别加以有机整合，并根据社会、环境、心理的现实，以人体全身状况为根本，进行修整、调整，使之成为更加符合、更加适合人体健康和疾病治疗的新的医学体系[16-17]。然而，纵观现代医药学发展史，从美国学者Engel 的“生物-心理-社会医学模式”到现代医学的“下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴”与“神经、体液、免疫网络学说”等，无不体现着“整体观”或“整合医学”的思想，虽然都是备受推崇，但都没有给现代医学带来“整体医学”或“整合医学”[18-19]。从“中西医汇通”到“中西医结合”，虽然是历经百余年的众多仁人志士的努力，尤其是近七十年来的政府大力倡导与推进，不仅至今亦然是“汇而不通，结而不合”，而且中国中西医结合学会名誉会长陈可冀院士还指出：中西医结合有‘被忽视、被边缘化’的趋势，尽管中医药国家奖以中西医结合的成果为多，所有国家级准字号的中成药基本上也是中西医结合的研究成效”[20-21]。

再如系统生物学也同样面临着无法深入的问题。其一，据研究，神经元突触前末端具有约1 000个不同的蛋白质，要充分分析它们可能存在的相互作用将需要大约2 000年；而小鼠视觉皮层中有约200万个神经元，对这些神经元能够彼此相互作用的各种组合进行分析，在极端假设下将需要大约1 000万年；尽管假设基础技术的进步速度每年都达到一个数量级[22]。其二，模块化与分层结构研究，将使需要分析的有效交互数量急剧下降，并且允许我们将整体分成多个部分，以便由许多不同的人或在相同或不同时间的不同位置进行研究[23]。然而，固定的模块化与分层结构研究却无法满足现实中动态变化的整体性相互联系与作用的多因素“非线性作用”特点，从而使其研究与认识的结果难于在实践中应用。如由于分子生物学体外试验和它们尝试建模的体内系统之间缺乏一致性，基于高通量筛选、组合化学、基因组学、蛋白质组学和生物信息学的药物发现新策略都没有带来预期的新结果[24]。

整合医学不仅面临着对疾病认识与处理的“多因素相互作用”的整合难题，而且也还要面对不同方法与不同学科间的相互协同与相互影响等问题进行整合的难题。如果没有科学观念的改变，依旧局限于经典科学“单因素线性分析与处理”的理念与认识方法，很难完成对其的准确整合与处理。其一，就像樊院士所讲：整合医学不是像全科医学A+B+C=和，什么都会一点就可以解决得好的[3]。如不仅心理学因素针对不同的患者与不同疾病或其不同时期的影响作用会有不同，而且对其疾病的防治也要采用不同的方法、治疗时间与强度。这就像中医药复方配伍一样，针对不同的证候，不仅要求其复方的药物组成不同，而且每味药物的用量也要不同；而同样的药物组成，因为每味药的用量不同，其主治可能会有很大的变化。如桂枝汤，桂枝芍药同用三两，意在调和营卫，主治太阳中风表虚证；而桂枝加桂汤，桂枝用五两，芍药用三两，则为温通心阳、平降冲逆之剂，主治心阳虚所致的奔豚症；而桂枝加芍药汤，芍药用六两，桂枝用三两，则为调和营卫，缓急止痛之剂，主治太阳腹痛证。还有承气汤三方，虽均为苦寒攻下之剂；少阴寒化证的四逆汤、通脉四逆汤、白通汤和白通加猪胆汁汤四方，虽同为回阳救逆之剂，但由于它们各自的药物组成及用量的不同，使其临床作用与适应证候各有不同等[25]。其二，中医药学整体观念不仅在理论上强调事物之间的相互联系与作用，而且其辨证施治——状态分析与处理，更是从认识方法上保证了整体观念的实施与落实，不仅是科学的，而且与现代医药学的“单因素线性分析与处理”形成很强的互补性，是不可替代与不容忽视的[25]。然而，由于证候状态是一个多因素的作用结果，不可能与某一种或几种因素或组织器官发生固定的联系，辨证施治似乎没有抗生素与疫苗等特异性防治那么准确与有效，而常常不被人们所重视。结果，不仅影响了中医药的临床疗效，而且也严重地干扰与影响了中西医药学结合的进一步发展与完善[21]。

3 转变科学观念，促进整合医学发展

3.1 转变科学观念，坚定整合医学发展方向

复杂性科学不同于经典科学，聚焦于生物等复杂系统的整体性与复杂性，重视“整体并不等于部分之和”“涌现”“相关性并不等于因果性”等整体多因素相互联系与作用的“非线性”特点；尤其是其“初始条件”学说认为，复杂系统中的物质或因素作用不仅取决于其物质或因素本身，而且还与其作用时系统所具有的“初始条件”密切相关。由于“初始条件”的不同，同一种物质或因素的作用可能会有很大的不同，而表现出“非线性”的特点。如蝴蝶效应、药物的过敏与耐受反应、生物钟现象、中药针灸的双向调节，等等，不仅很常见，而且不容忽视。再如美国康奈尔大学营养学教授坎贝尔博士指出：“某人每天吸四盒香烟，我们可以知道他比不吸烟的人患肺癌的可能性要大得多，但无法确定他作为一个个体是否一定就会罹患肺癌”[26]。人类基因组计划完成15年后，人们把基因组变异与疾病风险相关联，其公开的结果数以千计。有关信息被期望作为精准医疗的基础，但从现在的情况来看，基因组的致病性变异信息往往是不可靠的，一般不能提供一个定量的疾病风险度量，其原因是基因及其产品几乎从不单独起作用，而是在与其他基因、蛋白质及其环境背景相互作用的网络中发挥作用的[27-31]。因此，转变科学观念，以复杂性科学为指导，充分认识生物整体相互联系与作用的复杂性与必要性，坚定整合医学发展方向，以促进现代医药学的进一步发展与完善。

3.2 重视“初始条件”学说，建立整合医学的认识方法

诚如“2019中国整合医学大会”主题是“贵在整合、难在整合、赢在整合”，对于整合医学的重要性与必要性已有很多精彩论述，在此就无需再赘述，但“难在整合”还有待解决，其认识方法需要一个从“单因素线性分析与处理”向“多因素非线性分析与处理”的过渡。复杂性科学“初始条件”的本质，就是生物系统内外各种因素相互作用所形成的“生理病理学状态”，我们通过它可以把临床实际中动态变化的多因素相互作用转变为一个个“状态分析与处理”，来实现对动态变化的多因素相互作用的认识、把握与处理[18-19]；从而实现整合医学所需要的认识方法从“单因素线性分析与处理”向“多因素非线性分析与处理”的转变与完善。这一点在我国以往的中西医药学结合研究与实践中，已有广泛而深入的探讨与非常丰富而成功的经验；只是由于以往在经典科学“单因素线性分析与处理”的理念与认识方法主导下，走入了“重病轻证”误区。因此，转变科学观念，重视复杂性科学“初始条件”学说，建立整合医学范式所需要的认识方法，以促进整合医学的进一步发展与完善。

3.3 重视“辨病与辨证相结合”，完善临床医学认识方法

中医药学辨证施治的实质就是状态分析与处理，是一种“多因素非线性分析与处理”的认识方法；但若没有“单因素线性分析与处理”对每一种物质或因素的特异性分析与处理，其将无法深入，也无法筛选与开发特异性高与作用强的疾病防治药物与方法。如中医药学辨证施治千百年来虽然积累了非常丰富而有效的疾病防治经验，但大多都是非特异性而作用较弱，不像抗生素与疫苗等西药那样特异性高而作用愈来愈强，从而使其在烈性传染病等的防治中作用非常有限。然而，中西医药学辨证与辨病相结合不仅能够弥补中医药学“有病无证可辨”与西医药学“有证无病可识”之不足，显著地提高与改善中西医药物的临床疗效，而且在认识方法上弥补了二者之不足，实现了复杂性科学所强调的“既不忽视某一种物质或因素本身的作用，也要重视其物质或因素作用的初始条件”，从而使其对疾病的认识与处理更加准确与完善，不仅在临床实践中取得了巨大的成功，而且也具有非常重大的理论价值。因此，转变科学观念，重视“辨病与辨证相结合”，以完善临床医学认识方法，促进整合医学发展。

3.4 正确认识与处理中西医药学关系，促进整合医学发展

中西医药学不仅是整合医学的两大主要对象，而且由于它们二者在基础理论、认识方法与临床疗效等方面的巨大差异与优势互补性，尤其是历经百余年非常广泛的“中西医汇通”与“中西医结合”实践与研究，为我们提供了非常丰富且又深刻的经验与教训，不仅使其整合或结合在整合医学中不可或缺，而且将是最容易取得重大成果的领域之一。如我国著名危重病急救医学家王今达等将中医学“四证四法”（活血化瘀法治疗血瘀证、清热解毒法治疗毒热证、扶正固本法治疗急性虚证、通里攻下法治疗腑气不通证）与西药抗感染相结合治疗感染性多器官功能障碍综合征，显著地提高了临床疗效，降低了病死率，在1982年被美国Science刊文赞誉为“开拓中国危重病急救医学新兴学科的奠基人”[32]。再如据美国《替代与补充医学杂志》（JACM）报道，在北美、欧洲、中东与亚洲，许多癌症患者在采用癌症传统治疗方法的同时，希望配合补充和整合医学来减少前者对患者生活质量的负面影响，改善其整体健康状况。据估计，高达88%的癌症患者使用了某种形式的补充和整合医学，使其正成为肿瘤学护理的一个日益流行和明显的组成部分[33]。