基于二代基因测序诊断罕见突变位点的遗传性胰腺炎一例

李艳梅 陈川 羊东晔

香港大学深圳医院消化内科，深圳 518053

【提要】 遗传性胰腺炎(hereditary pancreatitis)为临床急性或复发性胰腺炎的少见病因，本文1例反复发作3次急性胰腺炎的青年女性患者，在其囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因上发现一处c.374T>C杂合变异，临床表现为血脂肪酶明显升高。临床实践中对于年轻的反复发作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即便没有家族史可循，也应考虑到遗传性胰腺炎，二代基因测序检测可帮助诊断。

患者女性，18岁。因“反复腹痛9个月，再发1周”入院。患者于9个月前进食烧烤后出现中上腹及中腹部绞痛伴恶心，无呕吐，无发热。曾在外院住院2次，诊断为急性胰腺炎。此后间断性每月发作上腹痛4～5次，轻重程度不一。1周前腹痛再发，为中腹部及左侧腹部疼痛，疼痛程度较前加重，大便次数增多，每日5～6次，为黄色成形便及糊状便，小便正常，体重无减轻。外院脑电图未见明显异常。入院体检：T 36.4℃，P 84次/min，BP 131/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左中腹压痛，无反跳痛及肌紧张。实验室检查：血淀粉酶 214 U/L，脂肪酶1 382 U/L，血脂正常；大便常规及隐血正常。影像学检查未见胆系结石、胰腺结构异常。临床诊断急性复发性胰腺炎(轻度)。运用目标捕获联合二代测序技术对患者核基因组内的PRESS1、SPINK1、CFTR、SBDS、UBR1 5个基因编码区及邻近剪切区的DNA进行捕获和富集后，使用高通量测序平台进行突变检测及生物信息学分析，发现CFTR基因c.374T>C(p.Ile125Thr，转录本NM_000492)杂合变异，确诊为遗传性胰腺炎。给予禁食、抑酸、补液等治疗后，患者血淀粉酶及脂肪酶水平下降，一般情况好转而出院。

讨论遗传性胰腺炎(hereditary pancreatitis)为临床急性或复发性胰腺炎的少见病因，好发于儿童和青少年，初发年龄多在20岁前，呈常染色体显性遗传，外显率为80%～93%[1]。临床表现为反复发作的急性胰腺炎，疾病后期出现胰腺钙化，致糖尿病及胰腺外分泌功能不全，其胰腺癌发生的风险较高[2]。

与遗传性胰腺炎相关的基因包括阳离子胰蛋白酶原基因(PRSS1)、丝氨酸蛋白酶抑制因Kazal 1型基因(SPINK1)、囊性纤维化跨膜转导调节因子基因(CFTR)及胰凝乳蛋白酶C基因(CTRC)等[3-6]。CFTR基因位于 7q31，共有27个外显子，长约25 kb，编码一种由1 480个氨基酸组成的CAMP敏感的氯离子通道，因其突变易引起囊性纤维化病变而得名。CFTR广泛存在于哺乳动物与分泌和吸收有关的上皮组织如胰腺、胆管、肺、肠道、汗液、输精管等多个器官中，参与液体分泌，维持管腔内电解质平衡。CFTR分布于胰腺导管系统的腔面细胞膜上，使氯离子由导管细胞进入腺泡腔或导管腔，继而导管细胞腔面顶端发生氯离子和HCO3-的交换，HCO3-由细胞内转移至腔内，并同时将水分带至腔内，以利于碱化及稀释胰液，起调节腺泡内pH值的作用，防止蛋白栓形成阻塞胰管[7]。CFTR突变可导致伴或不伴囊性纤维化的胰腺炎，目前已识别出近2 000种不同的CFTR变异，通过影响CFTR蛋白的合成、运输、调节或稳定性，导致蛋白功能障碍而引发疾病。CFTR基因突变分为5类，Ⅰ～Ⅲ类突变引起严重的蛋白质功能缺失，如突变的纯合子可导致导管细胞顶端膜缺乏功能性CFTR蛋白，受累患者存在囊性纤维化的典型表现，幼年时即可发生慢性胰腺炎和胰腺功能不全[8]；Ⅳ～Ⅴ突变可保留部分CFTR蛋白功能，患者的临床症状较轻，表现为囊性纤维化的特征较轻或不典型囊性纤维化、急性复发性或慢性胰腺炎[9]。

本例患者携带的CFTR杂合变异c.374T>C(I125T)曾在中国慢性胰腺炎的儿童中报道过[10]，被认为是致病突变。日本的一项研究报道该非同义突变在遗传性胰腺炎患者中的突变率为3.8%[11]，另有研究发现，基因突变(CFTR或PRSS1、SPINK1)者的血清脂肪酶水平较高[12]。本例患者脂肪酶明显升高，可能与CFTR突变导致的胰管梗阻相关。因CFTR突变患者更易发生慢性胰腺炎和胰腺癌[13]，对此类患者的随访尤为重要。

目前对于无常见原因可解释的、反复发作的急性胰腺炎(排除解剖异常、壶腹部或主胰管狭窄、外伤、病毒感染、胆石、酒精、药物、高脂血症等)、特发性慢性胰腺炎、一级或者二级亲属有胰腺炎家族史、儿童时期不明原因的胰腺炎发作记录的患者，建议完善基因检测，检测的基因包括PRSS1、CFTR、SPINK1和CTRC[14]。临床实践中对于年轻的反复发作急性胰腺炎或者慢性胰腺炎的患者，即使没有家族史可循，也应考虑到遗传性胰腺炎，通过二代基因测序检测可帮助诊断。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突