4例2型双侧听神经纤维瘤病的临床诊疗

2020-12-17杨昌立涂国龙

基础医学与临床 2020年12期

杨昌立，涂国龙，夏鹰

(1.海南省第二人民医院神经外科，海南五指山 572299;2.中南大学湘雅医学院附属海口医院神经外科, 海南海口 570208)

2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 2，NF2)双侧听神经瘤是常染色体显性遗传病，是由于常染色体22q12.2缺失所致，NF2有家族史者约占50%，其临床表现多种多样，主要以双侧听神经瘤为其典型类型。NF2患者多在儿童时期或青少年时期发病，病情进展迅速，最初表现为一侧听力障碍，最

终双侧听力丧失，如果不治疗，患者多数在20岁之前死亡。但因其发病率低，导致临床诊断率不高。因此提高对2型神经纤维瘤病的认识，选择合理有效的检查方法,尽早发现及选择合理的治疗方案，对患者的预后及生活十分重要。

1 材料与方法

回顾性选取并分析2012—2017年在海南省第二人民医院神经外科就诊的4例NF2型双侧听神经瘤患者的资料。纳入标准：1)与NF2诊断标准相符合；2)经手术治疗、病理切片或影像学资料证明的NF2。排除标准：1)诊断或手术治疗后复发的患者；2)病理资料或影像学资料不完全者。比较治疗前后患者的听力保留、面神经功能以及治疗结果。

所有纳入研究的患者都依据术前MRI平扫+增强、术后MRI资料、病理资料来证实诊断。所有患者的手术均由同一手术者完成。2012—2017年，共诊断5例NF2型双侧听神经瘤患者，其中1例因为影像学或病理资料不全被剔除，本文对余下的4名患者资料进行分析。

2 结果

NF2最常见的表现型是双侧听神经瘤,但双侧听神经瘤大小和生长速度并不一致，肿瘤的大小与听力情况也不完全对应。最常见的临床表现是单侧或双侧进行性加重的感音神经性耳聋，可伴有耳鸣、眩晕或平衡障碍。皮肤和脊髓肿瘤及眼部症状也常见，眼部表现为弱视、斜视和白内障。

2.1 一般资料

4例NF2双侧听神经瘤患者的基本资料(表1)。

表1 4例NF2双侧听神经瘤患者基本资料Table 1 Basic data of 4 patients with NF2 bilateral acoustic neuroma

诊断的平均年龄为28岁(13～42岁)。男女比例为1∶1。在4例患者中，有家族史者2例；3例患者于背部、下腹部和大腿内侧出现典型的牛奶咖啡斑，2例患者出现皮下结节。在4例患者中观察到治疗前面神经功能House&Brackman评分Ⅲ级3人，Ⅳ级1人。初始听力保留C级3人，D级1人。双侧听神经瘤患者最常见的症状是听力下降、耳鸣、头痛和肢体肌力下降，其最初的面神经功能和听力保留情况较差。

2.2 影像学及病理学资料

4例患者均接受 MRI 平扫及增强扫描。2例患者表现为双侧听神经瘤合并颅内及椎管内多发肿瘤，其中1例合并颅内多发脑膜瘤，为大脑镰旁脑膜瘤、小脑脑桥三角脑膜瘤、斜坡脑膜瘤，呈略长T1、略长T2信号，增强扫描呈均匀性明显强化，呈类圆形，有脑膜尾征；1例合并椎管内脊髓外硬脊膜下多发脊膜瘤，平扫表现为略长T1、略长T2信号，增强扫描呈均匀性明显强化，边界清晰。余下两例均表现为双侧听神经瘤、上矢状窦脑膜瘤、侧脑室三角区脑膜瘤及视神经脑膜瘤,MRI平扫呈T1WI等信号，T2WI低信号，增强扫描为均匀强化。4例患者光镜下均有明显细胞致密区和松散区，呈紧密平行排列栅栏状瘤细胞。免疫组化：S-100(+)。

典型病例：

病例1:女，30岁，术前示双侧桥小脑区占位(图1A)，第一次手术切除右侧病变(图1B)，以及术后两年随访观察，左侧肿瘤增大(图1C)，第二次术后复查MRI示左侧肿瘤已切除(图1D)。病理学资料：光镜下见短梭型细胞排列呈束状、旋涡状生长，异型性不明显，部分区域稀疏、部分区域致密。免疫组化：S-100(+),vimentin(+),GFAP(-),CK(-)，EMA(-)，Ki-67<1%。

A.before the first surgery; B.after the first surgery；C.before the second surgery; D.after the second surgery; R.right; L.left; RP.right-posterior; LA.left-anterior

病例2:男性，42岁，10年前在外院住院手术治疗，无第一次MRI资料；第二次术前MRI 显示双侧听神经瘤，如图2A：T1WI呈等低信号；图2B：T2WI呈等高信号；图2C：增强扫描，呈不均匀性强化。图2D：术后示右侧肿瘤基本切除。

A.before the second surgery T1WI; B.before the second surgery T2WI; C.before the second surgery MRI; D.after the second surgery T1WI; R.right; L.left

3 讨论

3.1 病因分析

迄今国内尚无NF2流行病学研究，据国外报道NF2发病率为1/33 000～1/40 000,其临床特征为双侧前庭神经鞘瘤，常伴有皮下神经纤维瘤、颅内脑膜瘤、胶质瘤、室管膜瘤、脊神经根神经鞘瘤、白内障等[1-2]。有研究表明，双侧听神经瘤是由于NF2基因突变和编码蛋白质merlin失活引起[3]。NF2基因位于染色体22q12，NF2基因缺失导致遗传性疾病2型神经纤维瘤病的发生，其主要表现型为双侧听神经瘤。近年来发现，merlin参与CD44受体EGFR和信号通路Ras/Raf、canonical Wnt以及与细胞核内E3泛素配体CRL4相互作用，提示merlin在NF-2的发生中起重要作用[3-4]。在NF2中，磷酸化merlin促进肿瘤细胞增生，是临床上肿瘤不同生物学行为的原因。

3.2 治疗

NF2听神经瘤治疗方案的制定是复杂的[5]。手术时机的选择、肿瘤的大小、严重程度及部位都会影响治疗方案的制定。对于双侧听神经瘤的患者，治疗方案的选择应当慎重且个体化。对于双侧肿瘤都比较小的患者，采用随访观察的方案比较好。每年作一次MRI检查了解肿瘤生长的速度，并密切观察听力下降水平，同时告知患者及其家属可以选择手术治疗，但需详尽告知手术治疗的利弊。

手术是治疗NF2的主要方法，而肿瘤大小则是决定是否需要手术治疗及术后能否保留听力的关键。手术时机的选择需要个体化，根据NF2患者的个体情况采用不同的手术方案[6]：若双侧听神经瘤直径<1.5 cm，听力保存良好(纯音测听≤50 dB，言语识别率≥50%)，可试行听力保存手术；若一侧听力丧失，而听力保存侧听神经瘤较小时(直径<1.5 cm)，对听力保存侧肿瘤可进行临床观察或试行听力保存手术；肿瘤体积较大(直径>1.5 cm～2.0 cm)时手术治疗行听力保存较为困难，可行非听力保存肿瘤切除术。有研究表明[7]，当听神经瘤造成听力下降时，为延长听力保存时间，可行内听道减压术而不切除肿瘤组织，其术后平均听力保存时间为2.1年。此外，有研究[8]表明，NF2听神经瘤行经中颅窝听力保存手术后，50%以上的患者可出现术区肿瘤的再生长，平均无肿瘤生长时间为42.1个月。

我们对4例患者行后乙状窦入路肿瘤切除术。手术在面神经肌电图监测和脑干听觉诱发电位、蜗神经动作电位监测下进行，肿瘤切除严格限制在瘤壁内进行，使用超声吸引技术，提高肿瘤切除效率。术中识别、分离、保留面神经和蜗神经。2例患者术后第2天开始反复出现中、高热，考虑非感染性因素，经对症处理后无好转；术后5 d加用罗氏芬2.0 g q12 h，无改善，术后1周予美平1.0 g q8 h，万古霉素1.0 g q12 h，1周后体温逐渐改善，持续用药2周，停药两天稳定后出院。期间5次行脑脊液细菌培养均阴性，脑脊液糖和氯化物偏低，白细胞偏高。脑室外引流15 d。1例患者出现脑积水症状，最初采用腰大池置管引流，穿刺不出脑脊液，经椎体CT检查发现椎管内占位性病变，提示占位压迫，使脑脊液循环受阻，遂行脑室腹腔分流术，患者积水症状改善，意识恢复。

NF2患者由于全身多处神经均有发生肿瘤的可能性，其椎管内出现占位，导致脑脊液流出受阻而引起脑积水，影响患者的恢复及生活质量。此时，腰大池引流无很大用处。因此，对于术前已合并椎管内占位的患者，可采取切除头部肿瘤后行脑室腹腔分流术，这样可减少由于椎管狭窄引起脑积水的可能。此外，一些患者由于肿瘤过大而压迫脑干引起后组颅神经功能的逐渐丧失，突然的手术解除肿瘤的压迫可引起颅神经的二次损伤，导致术后患者的后组颅神经功能难以恢复，致咽反射减弱或消失，易误吸而引起肺部感染，影响患者恢复。对于此类患者，应加强护理，积极预防并发症的发生。NF2手术切除易残留且术后易复发，其复发时可采用放疗或化疗等方法治疗，但化疗的方案及效果还需要进一步论证。