食管小细胞癌继发感觉神经元病1例报告

杨清燕 李凌 曾文双 蔡继福褚晓凡 王艳

1 临床资料

患者女，58岁，因“进行性行走不稳10个月”于2019年3月11日就诊香港大学深圳医院。患者10个月前无明显诱因出现行走不稳、摇晃，脚踩棉花感，程度逐渐加重，时有摔倒，伴有双手精细动作不能，如扣纽扣及夹菜受限，伴双上肢不灵活，双足部麻木感。无性格脾气改变，无明显四肢无力，无二便障碍，无口干、眼干、口腔溃疡 、关节肿痛 、雷诺现象等，近半年以来，体重下降5 kg。既往无其他特殊疾病史，无特殊药物或毒物接触史。

体格检查：体温36.1℃，脉搏106次/min，呼吸20次/min，血压106 mmHg/65 mmHg心律齐，叩诊心界不大，各瓣膜区听诊未闻及杂音，浅表淋巴结未触及肿大。高级智能活动正常，颅神经（-），四肢肌力5级，四肢肌张力正常，四肢末端手套-袜套样痛觉轻度减退，双侧髋部以下音叉振动觉减退，双足位置觉消失，双手辨别物体材质不能；双手指鼻试验及跟膝胫试验不准，闭眼时加重，睁眼时改善，双手平伸时可见假性手足徐动，下肢腱反射减弱，闭目难立征阳性。双下肢病理征阴性。

辅助检查：三大常规结果正常，血糖、维生素B12+叶酸水平、甲状腺功能、免疫固定电泳、ANA、ENA及ANCA均阴性，肿瘤标志物、肺癌2项正常，血清副肿瘤抗体谱抗Hu抗体1:10。外院颈椎MR提示未见颈髓内异常信号，颅脑MR提示双侧额叶少量脑白质高信号（无特异性），胸部CT+增强未见明显异常。患者拒绝行腰椎穿刺脑脊液检查，神经电生理结果提示多发非长度依赖的轴索性感觉神经病，而运动神经纤维无明显受累 （详见表1）。全身PET-CT显像：食管中段左旁结节状高代谢灶，SUV值3.7。

表1 四肢运动神经传导

胃镜和局部病理组织活检免疫组化提示：食管小细胞癌（见图1）。最终患者诊断：神经副肿瘤综合征（感觉神经元病）；食管小细胞癌（见图 2）。

治疗：诊断明确后尝试给予大剂量激素（甲强龙注射液500 mg，5 d，静脉滴注）冲击治疗，后改为口服1 mg/kg/d强的松治疗，每2周减量10 mg，2个月内减停，辅以加巴喷丁胶囊0.2 g每天3次，甲钴胺片 0.5 mg每天3次，维生素B1片100 mg每天3次治疗；随访2个月未见明显疗效。后患者至外院行微创手术切除病灶，手术前使用顺铂静脉注射化疗2次，术后再次使用顺铂静脉注射化疗1次，6个月以后电话随访，神经系统症状无进一步加重。现随访1年，患者日常生活可自理，可拄拐行走，仍有双足部麻木不适感。

2 讨论

神经副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syn dromes，PNS）可累及全身各系统[1-2]，本患者最终诊断为副肿瘤性感觉神经元病（paraneoplastic sensory neuronopathy，PSN），在副肿瘤综合征中相对少见，而由食管小细胞癌（esophageal small cell carcinoma，ESCC）引起更为罕见。

图1 胃镜下见食管中段肿物

图2 局部食管切除组织病理结果 小细胞癌（Syn×100 采图显微镜视场数为22，图片放大倍数为100倍）。

感觉神经元病（sensory neuronopathies，SN）是以背根神经节中感觉神经元退变为特征的一种非长度依赖性周围神经病，其病理特点为背根神经节感觉神经元丢失，后根、后索萎缩。其病因复杂，可由肿瘤、自身免疫性疾病、感染、药物、遗传性疾病等引起，目前发病机制尚不明确，约50%[4]病例无明确病因，称为特发性感觉神经元病[5-6]。获得性感觉神经元病中PSN最为常见[4]。 SN的诊断主要采用2009年CAMDESSANCHE等[7]提出的诊断标准，其敏感度为90.3%，特异度为85.2%[8]。根据该标准，本患者SN评分为9分，符合很可能的感觉神经元病。

SN最常见的临床表现为感觉性共济失调、腱反射减退、浅感觉障碍等[5]，深感觉严重受累时可出现较少见的假性手足徐动。本例患者双上肢在平伸时手部出现缓慢、不自主、蠕动样动作，在闭眼时更显著，即为深感觉障碍引起的假性手足徐动表现，是我们诊断该患者为感觉神经元病的突破口。此外本患者电生理结果提示四肢周围感觉神经广泛性受累，而运动神经传导基本正常，非长度依赖的轴索性感觉神经受累模式亦是诊断感觉神经元病的另外一个突破口。

抗Hu抗体是最常见的PNS相关抗体，对于PNS的诊断具有高度特异性（99%）和敏感性（82%）[9]，约83%[9]的患者在发现肿瘤之前就已经有神经系统的表现，因此血清中Hu抗体的存在为早期诊断PNS和原发肿瘤提供了重要线索[9]。抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征患者中，85%合并小细胞肺癌[10，11-13]。本患者我们亦先考虑是否合并肺部肿瘤，但胸部增强CT并没有发现肺内占位，随后强烈建议患者完善全身PET-CT检查，继而发现纵膈高代谢摄取信号，经过胃镜活检最终病理免疫组化提示食道小细胞癌。因此，尽管抗Hu抗体大部分见于小细胞肺癌患者中，但当肺部未见肿瘤时，仍需要考虑其余部位的肿瘤，应积极完善PET检查[14]。目前国内外的研究提示若抗-Hu抗体阳性却未发现肿瘤时，患者应在3～6个月内重复检查，后每隔6个月进行一次检查，为期4年[8]。

本患者最终确诊为ESCC，这是一种罕见的消化系统恶性肿瘤，其发病率在所有食管恶性肿瘤中占0.5%～2.8%[15]，是一种具有早期转移和预后不良特点的高度侵袭性恶性肿瘤[16]，由于该疾病的罕见性，最佳治疗标准仍未确定。有一篇文献报告，其中位生存率为5.3～8个月，24个月生存率仅为10%～17%[16]。因本患者以PNS为首发表现，使我们在早期能发现ESCC并给予切除和化疗，目前随访1年，患者肿瘤症状稳定，神经系统症状有好转，支持文献中提到的及时的肿瘤治疗可稳定或改善PNS[17]，阻止疾病的进展[18]，并使患者处于较轻微的残疾状态。然而，也有研究结果显示抗癌药物只对19%的感觉神经元病患者有效[19]，特别是抗Hu抗体相关的副肿瘤综合征预后不良，中位生存期为7个月（1.5～34个月），死亡主要是由于自主神经功能紊乱和继发于运动神经疾病和延髓功能障碍导致的呼吸衰竭，而不是癌症的广泛转移[9]。免疫调节治疗[20]如糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗、西罗莫司等也可用于副肿瘤性感觉神经元病患者[21]，目前暂无高质量的循证医学证据来指导PSN的免疫治疗。

近年来国际报告两例确诊ESCC合并副肿瘤综合征合并抗HU抗体阳性病例，神经系统分别表现为脑脊髓炎[22]及周围神经病[16]，而国内尚未见食管小细胞癌继发感觉神经元病的报告。我们报告国内第一例食管小细胞癌合并感觉神经元病的病例。该病例提示我们在发现抗HU抗体阳性时，要首先考虑副肿瘤综合征，积极查找肿瘤，必要时行全身PET-CT检查，做到早诊断早治疗，避免漏诊，提高患者生存质量。