酒精性心肌病的发病机制进展研究

张旭兰 综述 阮 冶 审校

（昆明医科大学附属精神卫生中心，云南 昆明 650051）

随着社会的发展，由饮酒造成的各种危害逐渐加大，酒瘾住院率也随之增加。我国饮酒问题成为公共卫生问题。昆明市2005年进行的精神与行为障碍流行病学调查资料显示：使用酒精所致的精神与行为障碍患病率在所有的精神与行为障碍的患病率当中排第2 位[1]。酒精性心肌病（alcoholiccardiomyopathy， ACM） 是指长期饮酒，使心肌变性，表现为心脏扩大，心功能不全的一种心肌病[2]，属继发性心肌病之一。通过回顾文献，我们将对于酒精性心肌病（ACM） 发病机制的研究进展总结如下：

一、对酒精性心肌病的认识

1884年，病理学家Bollinger 将大量饮酒和年轻人猝死的事件联系起来。经过尸检，他发现死者的心脏的特征为：左心室扩大，心肌肥厚。他还发现在德国饮酒量较大的地区，扩心病发生的概率较高，并由此将其命名为“慕尼黑啤酒心脏”。酒精性心肌病（ACM） 这一概念最早在1902年由William McKenzie 被提出[3]，William McKenzie 在他关于动静脉波动和心脏运动的研究里提到：饮酒的人心脏搏动增强，心脏扩大，静脉怒张[4]。20 世纪中期，Brigden 开始使用酒精性心肌病这一名称，此后，确立概念：由于大量酒精的研究，能损害心肌代谢，抑制心功能。

二、流行病学

在发达国家认为，ACM 是引起左心室功能障碍的主要原因。在美国，ACM 在非缺血性心肌病死亡人数中排第一位。流行病学数据表明，ACM占非缺血性心肌病的3.8%～47%[4,5]。最低比率是根据美国马里兰州的673 例心脏衰竭的病例统计的。这组病例包括了扩张性心肌病，以及高血压性、缺血性和瓣膜性心脏病等疾病。一项只纳入了扩张性心肌病的欧洲研究显示，ACM 占非缺血性心肌病的23%～47%[6]。目前关于ACM 占特发性扩张性心肌病的比率引用最多数据是McKenna 和他的同事报道的，结果为40%[3]。扩张性心肌病作为心肌病的一种，其5年存活率只有不到50%，是临床上常见的引起心脏衰竭的原因。大约20～40%左右的病例是由长期大量喝酒造成的，称ACM[7]。

三、长期饮酒对心脏的影响

长期大量饮酒可以引起心脏结构的破坏和功能的抑制，并最终发展为心肌病。动物模型结果表明饮酒剂量和射血分数的改变呈线性相关。虽然酒精对心脏起到负性肌力作用，但这一效应经常被儿茶酚胺升高所掩盖[8]。此外酒精还会阻滞自主神经系统[9]。心肌病是最常见的酒精引起的心脏病，临床表现多为心室输出量减少，收缩力减弱，左心室或双侧心室扩张[10,11]。研究表明，大量饮酒持续至少5年以上，才可能导致心肌损害[12]。慢性饮酒引起的心肌损伤动物模型具有一定的局限性，其酒精的摄入总量依然很低[13]。酒精对左心室功能的影响是剂量依赖性的，在早期并没有明显的临床症状，随着疾病的进展，逐渐发展为充血性心力衰竭[14]。在早期，长期大量饮酒的人，可以通过心脏超声、胸部X 线片、心脏核磁共振等手段诊断发现以亚临床舒缩功能障碍为主的表现[15]。在大量饮酒的男性人群中，大约1/3 的人有超声证据显示心脏舒张充盈功能受限，这被认为是ACM 早期的主要改变[16,17]。长期大量饮酒还会引起左心室射血分数减少、短轴舒缩率下降、左心室直径变大、心脏重量增加[18]。

四、ACM 的发病机制

酒精作为一种毒性物质，可能引起心肌细胞破坏，造成心肌数目减少，间质重塑等，进而会影响心脏功能。酒精造成的结构改变的机制大概包括：心肌凋亡、心肌细胞兴奋收缩偶联障碍、线粒体内质网改变、胞浆钙离子流的改变、心肌纤维钙离子的敏感性改变、线粒体氧化功能改变、蛋白合成下降、肌球蛋白的改变、L 钙离子通道上调、氧化应激增加、P21 表达、肾素醛固酮系统激活等[19]。ACM 的临床表现与扩张性心肌病非常相似，且目前尚无特异性的组织、病理、生化标志物。目前，己经有研究试图揭示酒精性心肌病的病理改变特征[20]。第一个比较ACM 与特发性扩张性心肌病病理特点的研究是由日本学者TeragakiM及合作者在1993年发表的[21]。有研究表明过表达乙醛脱氢酶-2 能拮抗长期大量饮酒所造成的小鼠心肌损害，这种效应是通过激活一些重要信号通路蛋白的磷酸化，如ASK-1，GSK-3beta，GATA4 以及CREB 来实现的[22-25]。与之相反,激活或过表达乙醇脱氢酶能够加重或加速大量酒精造成的心肌损害，提示乙醛可能部分地参与了ACM 的发病过程。实验研究表明抑制CYP2E1 能够通过激活JNK，ASK-1 信号通路，减弱酒精引起的过氧化应激造成的心肌凋亡，从而能够减轻酒精造成的心肌损害。过表达过氧化氢酶能够通过调节细胞内钙稳态及调节Akt 信号通路降低大量饮酒造成的心肌损害[26]。越来越多的证据表明，长期大量饮酒引起的心肌凋亡是造成心脏功能障碍进而发展为心脏衰竭的主要原因[27]。其次有充分的证据表明，长期大量饮酒引起的心肌凋亡主要是通过产生大量的活性氧自由基造成。当细胞在遭受严重应激的情况下，细胞内的活性氧自由基的产生和消除失去平衡，导致大量的活性氧自由基的产生。这些活性氧自由基导致脂质物质，蛋白以及DNA 的过氧化，损害了细胞维持自身正常功能的物质基础，诱发凋亡，严重者引起坏死。此外，小鼠实验结果表明，长期大量的饮酒还可以激活肾素- 醛固酮- 血管紧张素系统，继而通过激活蛋白激酶C-β1（PKC-β1） 依赖的氧化氮代谢（NOX）引发心肌细胞凋亡，最终发展为心脏衰竭[28]。不仅如此，有研究表明酒精能够抑制或降低心肌组织中胰岛素样生长因子（IGF-1） 的表达或活性，相反地，却会增加肌肉生长抑制素（myostatin） 的表达或活性。长期大量饮酒不仅造成心肌细胞凋亡，同时还会抑制心肌组织的修复能力。这种细胞水平上发生的凋亡与修复失衡可能也是长期大量饮酒造成心肌病的机制之一[29]。

五、酒精性心肌病的预后

但酒精引起的心肌损害具有一定的可逆性。研究表明，既往大量饮酒的扩张性心肌病患者中，戒酒者左心室功能改善比少中量饮酒者更明显。这提示我们，ACM 病人戒酒后，其远期预后应该比特发性扩张性心肌病（IDCM） 要好。1996年，P.Prazak 等在European Heart Journal 上发表了ACM 与特发性扩张性心肌病预后的比较[30]。他们对23 例ACM和52 例特发性扩张性心肌病患者进行了长达10年的随访。结果表明ACM 1年、5年、10年总的存活率分别是100%、81%、81%；而特发性扩张性心肌病1年、5年、10年总的存活率分别是89%、48%、30%；ACM 的远期死亡率明显低于特发性扩张性心肌病。2000年，L.Fauchier 等在European Heart Journal 发表了相似的研究，该研究结果表明有70%的人接受医生建议戒酒，两组病人心源性死亡的发生率无明显差异[31]。总体来说，他们得出ACM 病人的预后要比特发性扩张性心肌病要好[32]。

六、总结

ACM 是可逆性心肌疾患，其预后的关键是在病程尽可能早的时候立即彻底的戒酒并积极对症支持治疗。但目前对ACM的研究多数为与扩张性心肌病的对比性研究，针对ACM在酒精依赖患者中的发病率及治疗预后仍鲜有研究。文章从多方面综述了ACM潜在的发病机制，但其确切的发病机制尚未完全明确。随着社会的进步、科技的发展，相信ACM 确切的发病机制定会明确，并为ACM的诊断与治疗带来新的突破。