维格列汀降低2型糖尿病患者低血糖风险的研究进展

任晓妹

东南大学附属中大医院老年科，南京 210009

维格列汀等DPP-4抑制剂的良好耐受性和安全性已经得到了很大程度的证实，包括在体质较弱的患者中，也极少发生胃肠道不良反应，特别是其并发低血糖的风险更低［1-5］。以下将简述糖尿病医源性低血糖的危害以及维格列汀降低患者并发低血糖风险的临床证据与药理机制。

1 糖尿病医源性低血糖的危害

Cryer［6］的综述性研究指出，血糖控制是糖尿病患者的一个值得追求的目标，但它受到医源性低血糖的限制。而医源性低血糖可导致大多数1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM）患者和许多晚期2型糖尿病（Type 2Diabetes Mellitus,T2DM）患者反复发病，有时甚至是致命的；同时，医源性低血糖损害患者生理和行为防御能力，导致患者对低血糖的反应能力降低，从而导致反复低血糖的恶性循环。那些不易引起低血糖的降糖药物（如二甲双胍等），在T2DM患者的长期治疗过程中较难维持正常的血糖水平。而促胰岛素分泌药物（如磺脲类或瑞尼类药物），会导致T2DM患者出现低血糖事件。在T2DM和 T1DM的整个过程中，随着时间的推移，胰岛素治疗会导致低血糖的频率逐渐增加。

1.1 低血糖与脑损伤Cryer［7］的另一项关于低血糖与脑损伤的研究指出，医源性低血糖会导致反复的生理和心理疾病，甚至造成一些死亡案例，而低血糖会导致大脑能量缺乏，如果不加以检查，就会导致脑功能衰竭，而这种功能衰竭通常会在血糖浓度升高后得到纠正。低血糖诱发的不良反应包括从精神上的不愉悦到癫痫乃至昏迷。低血糖会影响患者的判断力、行为特征和体力活动的能力，但永久性的神经损伤是很罕见的。

1.2 低血糖与死亡Jacobson等［8］对1 144例T1DM患者进行了流行病学研究，发现40%的队列报告中至少有一次低血糖昏迷或癫痫发作，而糖尿病患者死于低血糖的比例达6%，但严重低血糖的发病频率与任何认知障碍无关。Feltbower等［9］对1978年至2004年期间被诊断为T1DM的英国患者进行分析，结果发现被诊断为T1DM的30岁以下的患者中，死亡率高出正常对照组4.7倍，近一半的死亡是由于糖尿病的急性或慢性并发症，其中，低血糖诱发的死亡病例占比7%。Skrivarhaug等［10］调查了一组以人口为基础的儿童T1DM患者的长期总死亡率和特定原因死亡率，患者总计1 906名，均为1973年至1982年期间被诊断为T1DM的15岁以下患儿。结果发现，与普通人群相比，儿童T1DM仍然有更高的死亡率，尤其是心血管疾病，而低血糖诱发的死亡病例占比10%。Gerich［11］的研究指出，对于T2DM患者而言，高达10%的磺酰脲类药物引起的严重低血糖可能是致命的。

2 维格列汀与格列美脲的低血糖风险比较

格列美脲可改善T2DM患者的胰岛素分泌缺陷，具有与其他降糖药物相当的降血糖作用［12-14］。格列美脲还可以降低T2MD患者并发低血糖的风险［15］。那么，维格列汀与格列美脲的疗效比对情况如何呢？Matthews等［16］进行了一项随机、双盲、主动对照试验，目的是比较分析维格列汀和格列美脲分别联合二甲双胍治疗T2MD的有效性与安全性，试验共纳入3 118名T2DM患者，随后被随机分为两组：其中维格列汀组共计1 562例，该组患者在二甲双胍基础上每日两次服用50 mg维格列汀；格列美脲组共计1 556例，该组患者在二甲双胍基础上服用格列美脲，最高至每日6 mg。从相似的基线值（HbA1c=7.3%）开始，经过为期2年的治疗，维格列汀组HbA1c调整后的平均值变化与格列美脲组相似：分别为-0.1%（0.0%）和-0.1%（0.0%），达到了主要的治疗终点。维格列汀组和格列美脲组的HbA1c ＜7%的达标比例是相似的，分别为36.9%和38.3%，而维格他汀组中达到此治疗指标且无低血糖事件的患者比例更高（36.0%vs28.8%，P=0.004）。在初始响应（Initial Response,IR）平均保持时间方面，与格列美脲治疗的309（244）d相比，维格列汀组为270（223）d（P＜0.001）。维格列汀对体重有更良好的影响［与基线值相比降低0.3（0.1）kg；组间差异 -1.5kg；P＜0.001］。服用维格列汀后发生低血糖事件的患者相对格列美脲组更少（2.3%vs18.2%），维格列汀组总共有59例患者经历低血糖事件，而格列美脲组则有838例低血糖事件，二者的低血糖发生率相差14倍。值得注意的是，维格列汀组无因低血糖事件而导致停止服药的案例，而格列美脲组则因低血糖事件出现了停药案例。亚组分析显示，这种临床获益在年龄≥65岁的患者中继续保持有效。在老年患者亚群中，维格列汀组有18起低血糖事件，而格列美脲组则高达202例。维格列汀组和格列美脲组老年患者出现至少一次低血糖事件的比例，分别为2.1%和17.5%（P＜0.001）。与格列美脲组相比，低血糖最相关症状的发生率在维格列汀组要少得多。维格列汀组没有出现迷失方向、眩晕、平衡障碍、发育不良（不稳定）、晕车、晕厥等不良反应，而格列美脲组的三类不良反应分别出现了34次、45次和25次。维格列汀组治疗后出现3例视力改变病例，而格列美脲组治疗后则出现了71例。

总体而言，与格列美脲治疗2年后相比，维格列汀的疗效与格列美脲相似，同时，可显著降低低血糖风险，且无明显的体重增加。

3 维格列汀较少发生低血糖风险的药理机制

胰高血糖素样肽-1（Glucagon Like Peptide-1,GLP-1）是胰岛α 细胞等合成的胰高血糖素原裂解产物。GLP-1是正常葡萄糖耐量所必需的，它通过结合胰岛β 细胞上的特定GLP-1受体而发挥作用［17］。Azuma等［18］进行了一项双盲、随机、交叉的研究以探讨维格列汀对胰岛功能和葡萄糖利用的作用机制，研究发现维格列汀使餐后GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素样多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP）分别增加3倍和2倍，空腹血糖和餐后血糖分别降低1.3 ± 0.3 mmol/L和1.6 ± 0.3 mmol/L（P均＜0.01），胰岛素分泌葡萄糖反应性提高50%（P＜0.01）。维格列汀降低餐后胰高血糖素16%（P＜0.01），这与餐后降低内源性葡萄糖的浓度相关，表明改善α 细胞功能障碍是重要的因素之一。

Göke等［19］在一项多中心、随机、平行小组研究的基础上展开了为期52周的延伸试验，研究服用104周以上维格列汀和二甲双胍对T2DM患者的疗效和耐受性。研究共纳入305名患者，随机分为两组：147名患者服用维格列汀（100 mg，1次/d），158名患者服用二甲双胍（2 000 mg，1次/d）。82.2%的接受维他格列汀的患者和87.3%的二甲双胍患者出现一次或多个不良事件（P＜0.001），但仅有一例接受维格列汀治疗的患者在剧烈运动后发生了一次低血糖事件（0.3%），而维格列汀较少发生低血糖事件的作用机制可能与GLP-1诱导α 细胞敏感性的改善有关。

Bensellam等［20］也指出，维格列汀使血糖降至正常范围而不增加低血糖风险的作用，在很大程度上是由于α 细胞对葡萄糖的敏感性提高所致。维格列汀对α 细胞功能的调节不仅表现在抑制餐后胰高血糖素释放方面，还表现为在低血糖时增加胰高血糖素的释放，从而使其在降糖同时还具有低血糖的保护作用。在α 细胞中，如果葡萄糖水平偏高，GLP-1会减弱胰高血糖素水平，如果葡萄糖水平偏低，GIP会增加胰高血糖素水平。

4 总结与展望

维格列汀是高选择性底物样DPP-4酶抑制剂，在增加内源性GLP-1水平的同时，改善胰岛α 和β细胞功能，呈葡萄糖浓度依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，所以维格列汀可使血糖降至正常范围而不增加低血糖风险，更为安全有效地降低高血糖。与格列美脲相比，维格列汀可有效靶向胰高血糖素，并产生较为温和促进胰岛素分泌作用，这可以解释为什么维格列汀治疗诱发低血糖的概率比格列美脲低得多，同时对降低HbA1c具有相同的作用。