他汀类药物致肌肉不良事件的风险识别及应对策略的研究进展

于一江

淮安市中医院，江苏 淮安 223001

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制剂，是广泛使用的降胆固醇类药物，在降低各种高危人群的心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）发病率和死亡率方面具有显著的临床疗效，因此，他汀类药物在心血管疾病预防中得到广泛应用［1,2］。大多数患者通常对他汀类药物耐受良好，但在某些情况下还是存在不耐受的情况。2014年1月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了关于他汀类药物风险报告的建议，他汀类药物的临床受益无可争议，但必须谨慎对待并了解其不良反应［3］。其中，从临床上普通的良性肌痛到罕见且危及生命的横纹肌溶解症［4］仍是迄今为止最常见的临床主诉。实际上，临床试验中的肌病发生率往往存在人为降低的问题，这是因为所采用的排除标准（即多种合并症、他汀类药物的代谢、肾或肝功能的降低、风湿病或肌肉骨骼疾病）往往将他汀类药物相关不良事件高风险的患者排除在外［5］。

1 他汀类药物致肌肉不良事件的病理生理学基础

他汀类药物致相关肌病的确切病理生理学成因，目前尚不十分清楚，这主要是因为缺乏生化标记所致。他汀类药物引发肌痛的多数患者，其肌酸激酶（Creatine Kinas，CK）水平往往是正常的。因此，具有较高灵敏度的新型生物标志物将具有重要意义［6］。Draeger［7］报告几乎所有使用他汀类药物的患者即使没有症状也发生肌肉结构异常。接受他汀类药物治疗后，即使仅发生轻度肌肉疾病的患者，通常也会表现出代谢性肌肉病变和线粒体缩醛酶的消耗，这与脂肪氧化减少和线粒体缩醛功能障碍有关［8］。Toth等［9］的研究报道指出，受试者除他汀类药物外通常对其他降脂疗法也均不耐受，这表明肌病在某些情况下可能是由于自身降血脂所致，而不是对高水平的他汀类药物的简单药物动力学反应，这种现象可能是由于特殊骨骼肌细胞的脆弱性所造成的。因此，肌肉症状可能与减少的重要代谢产物如异戊二烯、类异戊二烯、泛醌或辅酶Q10相关，而他汀类药物在其代谢途径的早期阶段阻断了胆固醇的合成。Draeger等［10］的研究指出，他汀类药物引起肌痛的分子机制也可能与其在神经元-肌肉中终板的作用机制有关，它们在细胞肌肉膜上充当强效的氯离子通道拮抗剂。同时，根据Hanai等［11］的研究，他汀类药物被证实可诱导atrogin-1基因表达上调，后者是相关骨骼肌萎缩的关键基因。此外，参与他汀类药物代谢的细胞色素酶基因家族和流入/流出系统基因上的单个变异也可能影响他汀类药物治疗期间的肌肉不良事件这一治疗终点。

2 他汀类药物致肌肉不良事件的相关动物实验

Füzi等［12］为研究氟伐他汀等他汀类药物对骨骼肌的影响，建立了一种高胆固醇水平的动物模型，后者胆固醇水平上升了7倍以上［从（1.5±0.1）mmol/L上升到（10.7±2.0）mmol/L］，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比值显著增加［从（0.29±0.02）上升到（1.56±0.17）］。而后者经他汀治疗后，反映肌肉损伤的血肌酸激酶水平升高，提示肌肉萎缩情况已发生。他汀治疗组指长伸肌的横截面积明显减少。他汀类药物还能抑制骨骼肌管在培养过程中的增殖和融合。与此相一致，他汀处理的卫星细胞和肌管中静息细胞内钙浓度降低。实验结果清楚地表明，服用他汀类药物会导致肌病，其特征是肌肉力量降低，血浆CK水平升高。

3 他汀类药物致肌肉不良事件的相关临床试验

3.1 氟伐他汀与辛伐他汀的比较研究Bruckert等［13］的PRIMO研究比较了大剂量他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀）的疗效。相关肌肉不良事件的分析显示，氟伐他汀治疗的肌肉症状发生率最低，仅为5.1%；而接受高剂量辛伐他汀的患者发生率最高，占比18.2%。值得注意的是，Ganga等［14］报道了颇为意外的研究结果，在应用氟伐他汀的其他五项临床试验中，没有一项报告有任何肌肉不良事件问题。另一方面，FDA［15］报告的肌肉不良事件整体发病率中，辛伐他汀在20 mg剂量时，发病率约占0.02%，40 mg剂量时为0.08%，80 mg剂量时为0.53%，表明辛伐他汀肌肉不良事件似乎是剂量依赖的。这些观察结果与胆固醇和同型半胱氨酸水平进一步降低的有效性研究合作组中的观察结果相吻合。在Armitage等［16］的研究中，研究者发现相比辛伐他汀每日80 mg，每日20 mg辛伐他汀所引起的肌病风险显著降低。其中，在应用辛伐他汀80 mg的7名患者中诊断出横纹肌溶解症。这促使FDA在2011年发布了关于80 mg辛伐他汀的警告通知，随后FDA对该药审批的给药方案进行了修正。FDA建议不应在新患者中使用80 mg辛伐他汀，而只能在服用12个月或更长时间而无肌肉不良事件迹象的患者中使用80 mg辛伐他汀［15］。

3.2 氟伐他汀与依折麦布的比较研究Stein等［17］报道的一项双盲模拟试验中，199名患者被随机分为三组，第一组服用氟伐他汀 80 mg/d，共计69例；第二组服用依折麦布（Ezetimibe）10 mg/d，共计66例；或氟伐他汀 80 mg/d加依折麦布10 mg/d，合计64例，治疗周期为12周。氟伐他汀降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-density Lipoproteincholesterol，LDL-C）水平达32.8%；依折麦布组仅为15.6%（组间差异-17.1%，95%可信区间-23.6～-10.7，P＜0.001），氟伐他汀/依折麦布联合应用可使 LDL-C降低46.1%（组间差异-30.4%，95%可信区间-37.0～-23.8，P＜0.001）。达到美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组Ⅲ目标LDL的患者比例为：氟伐他汀/依折麦布联合治疗组为84%，氟伐他汀组为59%，依折麦布组为29%（氟伐他汀单药或联合治疗组与依折麦布单药组比较，P＜0.001）。依折麦布组的肌肉相关不良事件发生率为24%，氟伐他汀组为17%，联合组仅为14%。总之，在有他汀相关肌肉不良事件病史的患者中，氟伐他汀单独治疗或联合依折麦布治疗提供了一种有效和耐受性好的降脂方案。

4 总结与展望

他汀类药物的肌肉不良事件呈现剂量依赖性特征，特别是亲脂类他汀类药物（如：辛伐他汀）具有较高的总体风险。因此，为尽可能减少他汀类药物相关的肌病风险，临床医生应该考虑一系列可能增加这种风险的因素，如药物相互作用、女性患者、老年患者、糖尿病、甲状腺功能减退和维生素D缺乏等。建议在症状缓解或肌酸激酶值正常化之前不要使用他汀类药物。临床医生有几种治疗血脂异常的选择，包括使用低剂量的同类他汀类药物；间歇性非每日服用他汀类药物；单独或与非他汀类降脂剂联合使用不同的他汀类药物；以及用红色酵母米替代方案。值得注意的是，在众多他汀类药物中，氟伐他汀具有最低的肌肉不良事件发生率。在有他汀相关肌肉不良事件病史的患者中，氟伐他汀单独治疗或联合依折麦布治疗提供了一种有效和耐受性好的降脂方案。未来，氟伐他汀联合其他降脂的有效性与安全性有待进一步考察。