氟伐他汀缓释片有效性与安全性的研究进展

杨琛

沈阳市第一人民医院心血管内科，沈阳 110041

氟伐他汀以剂量依赖性的线性方式降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，属于安全性良好的中效他汀类药物［1-5］。氟伐他汀即刻释放（Immediate Release,IR）20 mg制剂在夜间的降脂功效相比早晨更大，因此，氟伐他汀IR需要采用夜间给药方案。氟伐他汀缓释制剂（Extendedrelease,XL）则有望改善药物在肝脏的利用率，从而延长胆固醇的合成抑制作用。

1 氟伐他汀缓释片的有效性

1.1 氟伐他汀缓释片对低密度脂蛋白胆固醇的影响低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）是冠状动脉疾病中导致动脉粥样硬化的风险因子［6-9］。Ballantyne等［10］比较了氟伐他汀XL 80 mg和氟伐他汀IR 40 mg对高胆固醇血症患者降低LDL-C和甘油三酯水平和提高HDL-C水平的有效性和耐受性。研究者采用3项双盲、随机、主动对照、多中心、平行分组研究，比较氟伐他汀XL 80 mg hs睡前给药与氟伐他汀IR 40 mg睡前给药或2次/d对原发性高胆固醇血症患者血脂和载脂蛋白水平（≥160 mg/dL）和血浆甘油三酯水平（≤400 mg/dL）的影响。主要疗效变量是LDL-C在基线水平上的百分比变化。研究者综合分析了1 674名患者的数据后发现，至4周时，氟伐他汀XL 80 mg睡前给药使LDL-C平均降低36.3%（中位数38%），显著高于氟伐他汀IR 40 mg睡前给药，后者平均降低25.9%（中位数27%），LDL-C水平多下降了10.4%（P＜0.001）。在4周和24周时，氟伐他汀XL 80 mg睡前给药的LDL-C降低效果相当于氟伐他汀IR 40 mg 2次/d的水平（P＜0.001），HDL-C、LDL-C/HDL-C比值、甘油三酯、载脂蛋白A-I和载脂蛋白B水平也发生了显著的剂量变化。氟伐他汀XL 80 mg睡前给药使HDL-C平均升高8.7%，甘油三酯中位数下降19%（分别与氟伐他汀IR 40 mg睡前给药比较，P＜0.001）。最显著的氟伐他汀XL 80 mg睡前给药组HDL-C上升水平（21%）和甘油三酯水平中位数下降（31%）发生在Ⅱb型血脂异常患者和基线甘油三酯水平最高组。不良反应轻微，且所有治疗组的发病率相似。在Scharnagl等［11］的一项前瞻性、双盲、多中心、多剂量研究中，研究者将236例Ⅱa/b型高胆固醇血症患者随机分为两组，分别于早晨或晚间接受80 mg氟伐他汀XL治疗，持续8周。在第8周时观察到的LDL-C和甘油三酯水平分别减少了35%和24%（对于早晨服用的非劣效性，P=0.011 8）。该结果与Ballantyne等［10］的合并分析结果非常相似。在本研究中，HDL-C、甘油三酯、载脂蛋白AI和载脂蛋白B等指标的变化也与Ballantyne等的分析结果一致。

1.2 氟伐他汀缓释片对超敏C反应蛋白的影响他汀类药物能在更大程度上减少心血管事件，而不是全部通过它们对血脂的影响来解释。一些研究试图阐明他汀类药物降低心血管风险的机制。C-反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）是一种系统发育高度保守的血浆蛋白，参与全身炎症反应［12-15］。Balk等［16］总结了他汀类药物对非脂质性血清标志物的影响，并将他汀类药物对血清标志物的影响与血脂水平和心血管临床结局联系起来。研究发现，所有他汀类药物都能有效地降低CRP水平，而且其作用并不是剂量依赖性的。研究没有显示他汀类药物对CRP水平的影响与血脂或心血管结果之间的相关性。尽管Balk等的报告显示超敏C-反应蛋白（High Sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）水平降低，但Scharnagl等［11］的研究未观察到显著降低hs-CRP水平的结果，这可能是由于该研究中参与者hs-CRP基线水平相对较低，所以缺乏进一步降低hs-CRP水平的潜力，但可能存在对hs-CRP水平产生微小变化的影响。实际上，在对数转换数据的分析中，早晨治疗组的hs-CRP水平的确有所降低，然而，这种作用很小。而对于晚间治疗组，对数转换数据的分析显示，hs-CRP水平甚至略有增加。除了相对较低的基线水平外，较小的样本量以及可能影响hs-CRP水平的其他因素（例如体重变化和感染）也是造成目前结果的可能因素。在Isaacsohn等［17］的一项前瞻性、多中心、双盲、随机、平行分组、主动对照研究中，根据美国国家胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program,NCEP）成人治疗小组（Adult Treatment Panel,ATP）Ⅲ指南，研究者把符合降脂药物治疗资格的总共173例原发性高胆固醇血症患者，随机分配至氟伐他汀XL 80 mg 1次/d组或氟伐他汀IR 40 mg，1次/d组，进行为期12周的治疗，hs-CRP水平总体降低了29%。

Ichihara等［18］研究了氟伐他汀对动脉脉搏波速度（Pulse Wave Velocity,PWV）值的作用，后者是估测糖尿病终末期肾病患者的动脉僵硬度的主要指标，可预测糖尿病患者的全因死亡率和心血管疾病死亡率。该研究中，22例血脂正常的患者口服氟伐他汀（20 mg/d）或者服用安慰剂，治疗期为6个月。分别于服药前、服药后3、6个月测定C反应蛋白等指标。随访开始时，安慰剂组（n=10）与氟伐他汀组（n=12）在年龄、血压、体质指数、血清CRP等指标上无显著性差异。6个月后，与安慰剂组比较，氟伐他汀组PWV［（1 991 ± 162）～（1 709 ± 134）cm/s］、氧化LDL-C［（89.0 ± 9.6）～（73.0 ± 5.8）U/L］和CRP［（0.97 ± 0.32）～（0.26 ± 0.16）mg/dL］明显降低。可见长期使用氟伐他汀可防止血液透析合并2型糖尿病患者的动脉生物力学指标进一步恶化。

Haelst等［19］通过测定血浆可溶性细胞黏附分子、新蝶呤和C-反应蛋白水平，以探讨他汀类药物是否通过抑制内皮细胞活化、炎症和/或单核/巨噬细胞/巨噬细胞活化而发挥作用。在基线时开始使用氟伐他汀80 mg后的3个月和12个月采血，结果发现，随访期间CRP水平显著下降［（5.21 ± 2.0）vs（3.18 ± 0.7）vs（1.95 ± 0.3）mg/L，P＜0.05］，同时，对他汀类药物对单核/巨噬细胞活性和内皮功能也存在有益的作用。

1.3 氟伐他汀缓释片对同型半胱氨酸的影响高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因素［20,23］。降脂剂，如纤维蛋白，可以改变同型半胱氨酸水平。然而，关于他汀类药物对同型半胱氨酸的作用，目前有少量初步研究。在Scharnagl等［11］研究发现，氟伐他汀XL在早晨与晚间给药都没有对心血管疾病的独立预测因子同型半胱氨酸（Homocysteine）水平产生显著的影响。

与氟伐他汀类似，其他他汀类药物也没有对同型半胱氨酸水平产生显著的影响，但部分药物存在中性作用。Milionis等［24］比较了阿托伐他汀（40 mg/d）、辛伐他汀（40 mg/d）和微量非诺贝特（200 mg/d）对原发性高脂血症患者血清总同型半胱氨酸、维生素B12和叶酸的影响。128例原发性高脂血症患者（总胆固醇＞240 mg/dL，甘油三酯＜350 mg/dL）分别给予阿托伐他汀、辛伐他汀或非诺贝特治疗。治疗后6周和12周测定血脂和代谢参数。同型半胱氨酸与血清肌酐、尿酸水平呈正相关，与血清叶酸水平呈负相关。单用非诺贝特治疗对同型半胱氨酸水平无明显变化。他汀类和非诺贝特对血清维生素B12和叶酸水平均无影响。与非诺贝特相比，阿托伐他汀和辛伐他汀的治疗剂量对血清同型半胱氨酸水平有中性作用，有利于它们的“心脏保护”特性。

2 氟伐他汀缓释片的安全性

在大剂量时，氟伐他汀IR的药代动力学是非线性的，可能是由于肝脏摄取饱和所致。以一种缓慢但持续的方式将氟伐他汀输送到肝脏，将避免肝脏摄取饱和，而不会提高全身药物水平。在Barilla等［25］的一项开放标签、随机、三阶段、三次治疗、多剂量、交叉的研究中，研究者对氟伐他汀单次和多次给药后的单剂量和稳态药动学进行了评价。其中，试验药物氟伐他汀8 h骨架片为来适可（氟伐他汀钠商品名）XL 80 mg和160 mg/d，1次/d。研究对象包括12名健康男性和女性。这项研究还使用2次/d氟伐他汀IR胶囊作为比较制剂。所有剂量组均给药7 d，并对其安全性和耐受性进行了评价。研究者分别于给药后第1 d和第7 d测定氟伐他汀的药代动力学特征。氟伐他汀系统性暴露剂量方面，来适可XL 80 mg，1次/d比来适可IR 40 mg，2次/d低50%。相反，来适可XL 160 mg，1次/d比来适可IR 40 mg，2次/d高22%。血清氟伐他汀的最大浓度和暴露量均为中度水平（20%～40%）。与氟伐他汀IR相比，来适可XL 80 mg和160 mg均表现出延迟吸收和较长排除半衰期的特征。在健康志愿者群体中，单次和多次剂量的氟伐他汀通常是耐受性良好的。不良事件方面与已公布的上市制剂安全性简介一致。除了一位肌酸磷酸激酶（Creatine Phosphokinase,CPK）升高的病例（在来适可XL 160 mg，1次/d）外，任何一种治疗都没有出现其他安全性问题。

3 晚间和早晨给药对有效性和安全性的影响

Scharnagl等［11］研究表明，氟伐他汀缓释片可显著降低LDL-C水平，且无论在早晨给药还是晚上给药后，降脂效果无显著差异。两种治疗方案的甘油三酯、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）、Apo-AI和Apo-B水平的变化并无统计学意义上的差异。给药时间对安全性也无明显影响。医生建议在晚间服用他汀类药物，这至少部分是因为大多数临床试验使用的是晚间给药方案。然而，该研究清楚地表明，早晨和晚间服用氟伐他汀缓释片同样有效且耐受性良好，可根据个人情况选择氟伐他汀缓释片的给药时间，以优化患者的依从性。

4 总结与展望

上述研究表明氟伐他汀XL可显著改善了血脂水平，同时，具有出色的安全性和耐受性。且不受时间限制，早晚服用的有效性和安全性相当，氟伐他汀XL提供了更灵活给药方案。因此，氟伐他汀XL具有潜在地改善患者依从性的功效。同时，氟伐他汀XL对单核/巨噬细胞活性、内皮功能和炎症反应也存在潜在的有益作用，但尚需更多临床试验予以佐证。