睡眠剥夺在认知功能障碍发病中的作用机制研究进展

2020-12-17刘旭珂侯家保综述夏中元审校

疑难病杂志 2020年9期

刘旭珂,侯家保综述夏中元审校

随着当今社会快速发展和人们生活工作压力不断增高，全世界数百万人每天都在经历睡眠不足，睡眠剥夺(sleep deprivation, SD)经常发生。睡眠剥夺和认知障碍在老年人中尤为常见，越来越多的证据表明，睡眠和认知功能之间存在潜在的联系，睡眠剥夺会对机体健康产生近期和远期多方面的负面影响，包括增加患肥胖、脑卒中、糖尿病、心血管疾病和永久性认知缺陷等的风险。其中，认知功能损害被认为是睡眠剥夺导致的严重不良后果之一[1-4]。因此，针对SD与认知功能障碍的关系及相关机制进行综述，有助于开发新的策略来改善睡眠剥夺对认知的负面影响，并对更深入的科学研究起到一定的启发作用。

1 睡眠与睡眠剥夺

睡眠是维持神经功能正常运转的关键基础，受睡眠稳态和昼夜节律共同调控[5]。睡眠/觉醒节律是由位于下丘脑内侧的视交叉上核(SCN)驱动，其控制开关涉及多个大脑区域，包括下丘脑前部、基底前脑和下丘脑外侧区。大多数哺乳动物的睡眠由非快速动眼睡眠和快速动眼睡眠2种不同的睡眠形式组成。不同形式的睡眠对神经功能的维持各不相同，非快速动眼睡眠对促进生长、消除疲劳等具有重要意义，而快速动眼睡眠则侧重于神经系统发育、学习和记忆的形成与维持。充足的睡眠有利于神经系统稳定运转，而睡眠剥夺则损害神经功能[6]。

随着社会的发展，SD不仅存在于老年群体，更延伸到其他年龄段的人群，成为普遍性的社会问题之一。SD主要与睡眠的时间和类型异常明确相关，包括完全睡眠剥夺(无睡眠)，长期睡眠受限及睡眠中断/睡眠碎片。在SD期间，睡眠稳态和昼夜节律相互作用失衡从而增加了睡眠压力，可导致中枢神经系统功能障碍方面的疾病，包括认知功能障碍、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等[7]，且多数研究认为SD还可加重上述疾病的进展。术前睡眠不足还提高了术后认知功能障碍的发病率，影响愈后，增加家庭和社会负担[8]。

2 SD与认知功能障碍

认知是人最基本的心理反应，是指人们获取信息，并对信息进行加工处理及应用的过程。它包括感觉、知觉、记忆、思维、想象和语言等。充足的睡眠对认知的形成与维持发挥重要作用，而睡眠剥夺会损害注意力、记忆力(尤其是短期记忆中的即刻记忆)及执行能力等认知功能。

2.1 流行病学当前人口老龄化问题形势严峻，这也使得认知功能障碍的发病率一再攀升，其中AD是最常见的认知功能障碍疾病，占60%～70%[9]。2018年全球约有5千万人患有AD，WHO根据AD患病率增长趋势估计在2050年全球AD患病人数可能达到1.14亿。然而有睡眠紊乱的人群罹患AD、认知功能障碍及亚临床型AD的风险分别是正常人群的 1.55、1.65和 3.78 倍[10]。PD是发病率仅次于AD的第二大认知功能障碍疾病,目前中国65岁以上老年人的发病率接近于2%，并且有逐年增高的趋势,据估计到2050年我国PD患者的人数将增加至800万[11]。认知功能障碍是PD最常见、最重要的非运动症状之一，高达90%的PD患者会经历各种形式的睡眠剥夺，且相关研究显示，SD是致使PD发病的风险因素且加重PD患者的认知功能障碍程度[12]。还有证据表明，每晚睡眠时间少于或超过正常睡眠时间(6～8 h)的人群中约50%出现认知能力减弱的情况[13]。可见异常的睡眠对认知功能有很大的负面影响。

2.2 SD对认知功能的损害急性和亚急性期的中重度创伤性颅脑损伤患者在住院期间会出现严重的SD情况(如失眠和睡眠碎片)，加重其认知功能损害，延长住院时间，影响愈后[14]。以往有研究报道，睡眠不足的受试者注意力相对不集中，测试反应更快，错误率也更高[15]。与人们在警觉和注意等较低级认知领域中相同，SD对许多更高级别的认知能力也存在有害影响，如Chen等[16]发现SD改变了受试者在使用仪器进行任务培训过程中的学习策略，使个人更倾向于习惯性的控制反应，而不是像睡眠足够情况下更倾向于正确的结果。此外，影像学证据显示，睡眠剥夺患者和对照组患者相比，额顶叶控制区、二级感觉处理区和丘脑区出现分散性改变，提示认知功能改变[17]。还有一项关于急性睡眠剥夺对青年男性军人脑认知功能影响的研究显示，急性睡眠剥夺12 h后内隐记忆减退，24 h后外显记忆减退，36、48 h后外显及内隐记忆均减退，可见急性睡眠剥夺会阻碍脑认知信息的加工过程,促使外显及内隐记忆消退，且因睡眠剥夺的不同时长对外显及内隐记忆的影响不同[18]。SD亦可对啮齿类动物空间参考记忆、空间工作记忆及暗示学习等造成不良影响[19]。睡眠对包括昆虫在内的无脊椎动物也同样重要，夜间睡眠不足会降低蜜蜂摆尾舞信号的准确性和成功返回蜂巢的几率，导致果蝇短期和长期记忆缺陷[20]。明确睡眠与认知功能之间的关系及潜在机制，预防SD引起认知功能障碍的发生显得十分重要。

2.3 SD导致认知功能障碍的相关机制

2.3.1 增强炎性反应：自始至终，SD与炎性反应和免疫功能有关。中枢神经系统的神经炎性反应在神经退行性疾病(包括AD、PD和多发性硬化症等)的神经细胞死亡过程中发挥重要作用。小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统主要的免疫炎性细胞，具有抗原呈递和产生促炎或抗炎因子等多种功能[21]。SD通过激活胶质细胞，引发大脑的炎性反应增强，引起炎性因子(C反应蛋白、白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子α等)的改变进而损害海马依赖的学习记忆，导致认知功能的下降[22-24]。临床前研究中报道，SD引起认知功能障碍组的外周血和不同脑区炎性标志物如白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子α的升高[25]。另外王羲凤等[8]研究显示，术前SD可增加老龄小鼠术后认知功能障碍的发生率，其机制与激活海马Toll样受体4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信号通路诱发炎性反应有关。一项Meta分析显示[26]：较短的睡眠时间与较高水平的C反应蛋白相关。长时间睡眠的极端情况与较高的C反应蛋白和白介素-6水平也有关。由此可见，SD诱发炎性反应增强，进而导致认知功能损坏，但睡眠时间减少并不是炎性反应增强惟一的诱导因素，还有待更多深入的研究来解释睡眠时间与炎性反应及认知功能之间的关系。

2.3.2 改变突触可塑性：突触可塑性是指突触的形态和功能可发生改变的特性，包括突触的传递、发育和形态的可塑性。突触生长和突触可塑性对神经回路的形成和成熟至关重要， SD可改变脑区成熟的神经回路。突触可塑性的改变是认知功能障碍主要的发生机制之一。长时程增强和长时程抑制是突触可塑性的主要表现形式，是中枢神经系统加工和存储信息的主要机制。长时程增强依赖于环腺苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)途径，对记忆巩固起关键作用。一些证据表明，SD 5h会造成海马长时程增强减弱，引起环腺苷酸减少[27]。药物遗传学研究还证明通过特异性提高对SD敏感的海马区域神经元的环腺苷酸水平，可以改善SD引起的记忆损伤程度。树突棘是中枢神经系统中突触传递的主要部位，突触可塑性与树突棘的数目和形态密切有关。睡眠剥夺通过改变树突棘的数目和形态来影响突触可塑性，最终会影响大脑在认知、情绪和警觉性方面的功能[28]。大鼠海马CA1区是信息处理和存储的重要区域，有关啮齿动物的实验数据表明，睡眠剥夺后幼年大鼠海马CA1区的树突棘密度降低[29]，经过5 h睡眠剥夺的成年小鼠CA1区神经元上树突棘数目减少和树突长度显著缩短，以及海马区长时程增强减弱，这些结构改变导致神经元连通性减弱甚至丧失，破坏了海马中信息的正确处理过程[30]。总而言之，这些研究表明，SD会导致长时程增强减弱及树突棘丧失，进而损害突触可塑性，影响大脑信息的巩固和储存。

2.3.3 诱导氧化应激：氧化—抗氧化系统失衡是氧化应激产生的主要原因。一旦活性氧和活性氮水平超过最佳水平，氧化应激就会导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤。大脑中抗氧化剂含量相对较低，且为了满足对氧气和能量的需求，还经常发生各种氧化还原反应，产生自由基[31]。此外，中枢神经系统含有大量的不饱和脂肪酸和脂类，这些脂类和不饱和脂肪酸是氧化应激的已知靶点。海马区是负责学习和记忆的重要区域，据报道海马区是氧化应激最敏感的区域之一[32]。睡眠可促进抗氧化机制，正常情况下，活性氧和活性氮在体内处于动态平衡，SD等有害刺激会生成大量自由基，一旦清除不及时，这些自由基就会损害神经元，减少神经元的数量，诱发细胞毒性，引起认知功能损伤[33]。Trivedi等[34]研究表明，SD一晚后，谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和同型半胱氨酸水平显著降低，这种氧化还原状态改变普遍存在于多种神经退行性疾病中。硫化氢(H2S)是一种重要的神经保护和调节剂，在氧化应激中发挥神经保护作用。SD可通过抑制海马H2S的产生，并刺激海马过度自噬来损害认知功能[35]。人参皂苷Rh2具有抗氧化性，有研究表明它逆转了睡眠剥夺对空间记忆和非空间记忆的损害，可能机制是通过防止SD期间血清和大脑的氧化应激损伤来实现的[33]。这些研究表明睡眠会导致慢性氧化应激，抗氧化机制失效，氧化—抗氧化系统失衡，诱发神经元损害，造成认知功能障碍。

2.3.4 调控组蛋白乙酰化修饰：表观遗传修饰中的组蛋白乙酰化调节，已成为基因在初始记忆形成和再巩固过程中的关键调节因素。组蛋白乙酰化修饰调控基因转录和蛋白质合成，在学习和记忆形成过程中起着重要作用[36]。最近的证据表明，快速动眼SD改变了昼夜节律基因的表达，导致组蛋白乙酰转移酶/组蛋白去乙酰化酶活性显著失衡。组蛋白乙酰化稳态失衡引发的转录失调可能导致可塑性和记忆功能的缺陷。Andrabi等[37]发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA通过上调组蛋白乙酰化来阻止睡眠剥夺介导的表观遗传改变，从而逆转由睡眠剥夺导致的突触可塑性和记忆力的损伤。组蛋白去乙酰化酶2负性调节海马的突触可塑性，从而影响记忆形成[38]。有研究证实，经历3天SD的Wistar大鼠出现空间记忆障碍，组蛋白乙酰化水平和组蛋白乙酰基转移酶表达量降低，组蛋白脱乙酰基酶2表达增加。与此同时，SD还降低了脑源性神经营养因子(BDNF)启动子中H3和H4的乙酰化水平，从而显著下调BDNF的表达并削弱了参与信号传导的关键BDNF活性。因此，组蛋白乙酰化稳态失衡可能是SD诱导空间记忆障碍的重要机制之一，而且抑制组蛋白去乙酰化酶可能对SD诱导的空间记忆和海马功能障碍有保护作用[39]。

2.3.5 诱发神经递质分泌异常：中枢神经系统中，突触传递最重要的方式是神经化学传递。参与睡眠控制的神经递质是乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和一些神经肽。快速动眼(REM)睡眠对于巩固记忆至关重要。相对慢波睡眠(SWS)来说，REM睡眠的特点是神经递质乙酰胆碱像清醒时一样高度活跃，它促进记忆形成中的一些突触可塑性过程。快速动眼时期的SD，阻碍了乙酰胆碱与胆碱能受体的结合，对记忆巩固影响显著[40]。郭思媛等[41]研究发现，不同时长SD后大鼠下丘脑内去甲肾上腺素、多巴胺水平均有下降，且随着SD时间延长，表现出逐渐减少的趋势; 五羟吲哚乙酸水平均有上升,且120 h SD组明显高于正常睡眠组,五羟色胺水平均有升高,120 h、144 h组显著升高。可见，SD可以使大鼠中枢去甲肾上腺素、多巴胺水平下降, 五羟吲哚乙酸、五羟色胺水平升高,且随着SD时间的延长,变化更为明显,这可能是SD损害认知功能的原因之一。