宫颈癌肉瘤的研究进展

刘宁综述 叶红审校

宫颈癌肉瘤是宫颈癌中极为少见的一种病理类型，约占宫颈恶性肿瘤的0.005%[1]。目前关于宫颈癌肉瘤的文献多为个案报道，临床常表现为异常阴道出血和阴道流液，无特异性。病变常位于宫颈深部组织，术前诊断率并不高，但术前影像学检查、宫颈活组织检查仍然对诊断有很重要的作用，明确诊断常需要手术病理和免疫组化。现就宫颈癌肉瘤的发病机制、临床表现、免疫组化标志物、诊断、治疗等方面对该疾病进行综述，以提高对该疾病的认识。

1 宫颈癌肉瘤的发病机制

女性生殖系统的发生及分化是一个复杂的过程，其发育过程主要包括中肾管的退化及副中肾管的分化。在性未分化阶段，每个胚胎中均含有2套生殖系统的始基，分别为中肾管和副中肾管，中肾管为男性生殖系统的始基，副中肾管为女性生殖系统的始基。在性分化阶段，Y染色体的性决定区蛋白(sex determining region Y gene，SRY)诱导未分化的性腺向睾丸发育，若无SRY的作用，则未分化的性腺朝卵巢方向分化[2-4]。因无睾丸产生的雄激素及抗苗勒氏管激素，副中肾管逐渐分化为双侧输卵管、子宫、宫颈、阴道的上段,中肾管逐渐退化。在少数胚胎发育过程中，中肾管退化不全，继而造成女性生殖系统沿路的病变。

中肾管来源的肿瘤首次在1973年由Probable等[5]报道。目前，中肾管残件肿瘤多为个案报道，已有研究报道指出，在女性生殖系统中，中肾管残迹形成的病变较常见于宫颈、阴道上段及阔韧带，较少见于子宫体，中肾管残迹在成年女性中的发生率为1%～22%，在儿童中的发生率可高达40%[6]。宫颈中肾管良性病变包括中肾管残迹和中肾管增生，多数病例没有明显的临床表现，但因中肾管含有体腔上皮，具有分泌功能，少数患者可于宫颈处形成囊肿，通常可因体检发现盆腔包块或有压迫症状而就诊，目前，手术切除为中肾管囊肿主要的治疗方式[7]。

宫颈癌肉瘤是一种由恶性上皮和恶性间质成分混合组成的恶性肿瘤，来源于中肾管残迹或苗勒氏管，也称恶性中胚叶混合瘤(malignant mesodermal mixed tumor，MMMT)。根据间质成分来源，癌肉瘤可分为同源性和异源性，同源性癌肉瘤是指起源于正常子宫间质所含有的组织，如子宫内膜间质、纤维组织、平滑肌组织，或支持成分如血管、淋巴组织。异源性肉瘤是指起源于正常子宫间质不具有的组织，如骨骼肌、软骨、横纹肌肉瘤。目前，关于癌肉瘤形成的分子机制有3种[8]：(1)碰撞理论，该理论认为癌和肉瘤组织中均存在单独的克隆，这两种克隆可以相互作用。(2)转换理论，即一种肿瘤细胞可以转换为另一种肿瘤细胞，通常为癌细胞转化或分化为肉瘤细胞。(3)联合理论，即癌和肉瘤组织来源于同一个单克隆，即一个干细胞有多向分化能力，可以分化为癌组织和肉瘤组织。目前转换理论和联合理论较为被接受。

2 宫颈癌肉瘤的临床特点

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，Bansal等[9]通过SEER数据库检索了1988—2005年宫颈恶性肿瘤的病例。该研究发现，最常见的病理类型为鳞癌，约占81%，其次为腺癌占18%，肉瘤仅占1%。在肉瘤中，最常见的为癌肉瘤，占肉瘤的40%，腺肉瘤和平滑肌肉瘤各占21%。目前关于女性生殖系统癌肉瘤的研究多见于子宫体，宫颈癌肉瘤极少见，约占宫颈恶性肿瘤的0.005%[1]。有研究表明，1951—2017年宫颈癌肉瘤仅有81例[10]。

2.1 临床表现 宫颈癌肉瘤具有高度侵袭性，多见于绝经后女性，研究表明，70.2%患者为绝经期女性，患者平均发病年龄为61岁(12～94岁)，同源性癌肉瘤占59.3%，异源性癌肉瘤占30.9%。患者最常见的临床表现为阴道出血(68.8%)、异常阴道流液(11.3%)、接触性出血、经量多、盆腔疼痛[10]。宫颈癌肉瘤亦可由癌前病变进展而来[11]。多数患者宫颈癌肉瘤的临床表现并无特别，但也有合并其他肿瘤的病例。谢加琼等[12]报道1例宫颈癌肉瘤合并卵巢癌和子宫内膜癌的患者，Kim等[13]报道1例宫颈癌肉瘤术后并发乳腺癌的病例。另外，目前已有6例病例报道了宫颈癌肉瘤合并腺样基底细胞癌(adenoid basal carcinoma，ABC)[14-16]。极少数患者可无明显的临床表现，Tseng等[17]报道1例以下腹部肿瘤破裂为首发临床表现的病例，术后病理提示中肾管来源的癌肉瘤。妇科查体可见阴道血性液体，可伴有恶臭，宫颈糜烂，质硬，肥大，常可见宫颈息肉样赘生物，有触血阳性。

2.2 免疫表型 免疫组化可以提供直接与形态学相关的标记，是组织病理学的重要补充。目前的研究表明，癌肉瘤常见的免疫组化标志物为CD10、EMA(epithelial membrane antigen)、Vim(vimentin)、calretinin。Kenny等[18]报道8例中肾管腺癌患者的免疫组化提示，所有患者的EMA、Vim均阳性，6例患者的CD10阳性，7例患者的calretinin阳性。另外，近来也有一些新的标志物可以作为中肾管来源肿瘤的标记，配对盒基因家族蛋白(paired box proteins，PAX)中的PAX2、PAX8和GATA3在中肾管形成及肾脏发育过程中起重要作用[19-21]。HMGA2在胚胎组织中表达，是细胞生长、分化、凋亡及恶变的重要调节因子[22]。PAX2、PAX8、GATA3、HMGA2均被证实在中肾管来源的恶性肿瘤中有表达。Kenny等[18]的研究表明，在8例中肾管腺癌患者中，有7例患者的PAX8、HMGA2阳性。Roma[23]报道了2例生殖道癌肉瘤的案例(病变分别位于宫颈和阴道)，2例患者的PAX8、PAX2、GATA3均阳性。Pors等[24]对比了中肾管来源的恶性肿瘤、子宫内膜腺癌、宫颈腺癌PAX8、GATA3的表达，该研究表明，在8例中肾管来源的恶性肿瘤中(1例病变位于阴道，7例位于宫颈，其中3例为宫颈癌肉瘤)，有7例GATA3表达阳性，所有患者均表达PAX8。在585例子宫内膜癌患者中，GATA3阳性仅有35例，占6%。在96例子宫颈腺癌患者中，GATA3阳性仅有6例。而PAX8表达在子宫内膜腺癌、宫颈腺癌中的阳性率分别约为90%、83%，该临床试验也表明了对于中肾管来源的恶性肿瘤，GATA3比PAX8有更高的敏感度及特异度。此外，WT1为位于11号染色体的肿瘤抑制基因，现有的研究表明，中肾管来源的恶性肿瘤WT1均为阴性。另外，多数宫颈中肾管恶性肿瘤患者的ER表达也为阴性。在宫颈鳞癌和腺癌中，P16常表达阳性，P16表达阳性与HPV感染有关。在宫颈癌肉瘤中，P16也有散在表达[18,23-25]。Kenny等[18]的研究表明，8例中肾管腺癌患者中，5例患者P16表达阳性，但这些患者均无HPV感染。

2.3 HPV感染与宫颈癌肉瘤的关系 HPV持续感染是宫颈癌发生的主要因素。99%宫颈癌组织标本中HPV阳性，但HPV感染主要与宫颈鳞癌及腺癌的发生有关[26]。目前HPV感染与宫颈癌肉瘤发生的关系并不确定，但部分病例提示宫颈癌肉瘤患者的HPV阳性，如Grayson等[16]首次报道了8例宫颈癌肉瘤患者HPV均阳性，Takeshima等[15]随后报道了宫颈癌肉瘤合并ABC的患者HPV阳性。此外，另一部分宫颈癌肉瘤病例中并未发现HPV感染，Kenny等[18]报道了8例中肾管来源的恶性肿瘤患者，其HPV均为阴性。Gan等[27]报道了3例宫颈癌肉瘤患者的HPV均为阴性，Lin等[14]报道的宫颈癌肉瘤合并ABC、CINⅢ级的患者HPV16、18、31、33均为阴性。因此HPV感染是否是宫颈癌肉瘤的发病因素仍不确定，仍需要进一步的研究证实。

2.4 肿瘤标志物 肿瘤标志物异常可以协助诊断及治疗后的随访。SCCA、CEA、CA125、CA199在宫颈癌的诊断中有重要的价值[28-29]。因报道的宫颈癌肉瘤病例均为个案报道，并没有发现该疾病有特异的肿瘤标志物，但Tseng等[17]的病例报道发现宫颈癌肉瘤患者的CA125、CA199明显升高，Kim等[13]的报道也提示宫颈癌肉瘤患者的CA125升高，CEA、SCC正常。谢加琼等[12]报道的宫颈癌肉瘤合并卵巢癌、子宫内膜癌案例中CA125及CA199均明显升高。因此，CA125、CA199可能对宫颈癌肉瘤有一定的帮助。

3 宫颈癌肉瘤诊断及鉴别诊断

目前的影像学如超声、CT、MR等可为确定病变的良恶性提供帮助。如超声常提示肿物呈低回声实质性肿块，边界欠清，血供丰富，血流阻力低。CT发现实质性肿块，这些辅助检查均提示病变恶性可能[30-31]。另外，患者常于术前行宫颈液基细胞学检查或宫颈组织活检，但因癌肉瘤病变常位于宫颈深部组织，细胞学或宫颈活检常提示非典型细胞[23]，但通常无法确定肉瘤成分，故术前诊断率并不高，有研究表明，约55.9%的患者可得到术前准确的病理诊断，癌肉瘤患者术前常被误诊为单纯的上皮来源性癌。故明确诊断常依据术后病理检查和免疫组织化学[10]。宫颈癌肉瘤需要与以下疾病鉴别：(1)宫颈腺肉瘤：是一种由良性上皮成分和恶性间质组成的一种恶性肿瘤，主要临床表现为异常阴道出血，伴有恶臭味的白带，查体常发现宫颈较肥大，阴道内息肉样团块脱出于宫颈，辅助检查如B超、CT、盆腔MR常提示恶性变，但确诊仍需要术后病理[32-33]。(2)子宫体癌肉瘤转移至宫颈：临床表现与原发性的宫颈癌肉瘤相似，也可表现为异常阴道出血，下腹疼痛，腹部肿物，宫颈细胞学异常，查体可触及增大的子宫，辅助检查术前诊断率较低，目前，宫腔镜下活检是诊断子宫癌肉瘤的有效手段[31，34]。

4 宫颈癌肉瘤的治疗

宫颈癌肉瘤的发生率很低，但恶性程度高，临床预后差。该疾病常通过淋巴系统转移，常见的转移部位为骨盆、淋巴结、肺、肝脏[10]。根据Bansal等[9]报道，宫颈鳞癌ⅠA期的5年生存率为95%，而宫颈肉瘤(癌肉瘤占40%，腺肉瘤和平滑肌肉瘤各占21%，其余为其他类型肉瘤)的5年生存率为80%。ⅠB期鳞癌的5年生存率为80%，ⅠB期肉瘤生存率为67%。Ⅲ期鳞癌生存率为32%，Ⅲ期肉瘤生存率为20%，提示肉瘤的预后较鳞癌差。目前宫颈癌肉瘤的报道均为个案，尚无统一的治疗方案。虽然宫颈中肾管恶性肿瘤极少见，但临床表现出现相对较早，且通常表现为异常阴道出血，故一般较宫体癌肉瘤发现的期别早，预后也较宫体癌肉瘤好。Kimyon-Comert等[10]对81例宫颈癌肉瘤进行了Meta分析发现，宫颈癌肉瘤最常见的 FIGO分期为ⅠB期，约占53%。在单变量分析中，是否绝经、癌肉瘤病理类型、是否淋巴结转移与患者2年无瘤生存率(disease-free survival，DFS)、2年总存活率(overall survival，OS)无关。但临床病理分期、治疗方式与预后相关。多因素分析发现，宫颈癌肉瘤的临床病理分期是影响复发和死亡的独立因素。同时研究中发现，手术+放化疗是对患者预后较好的治疗方案，手术方式为广泛性子宫切除+双附件+淋巴结清扫。Kimyon-Comert等[10]报道中有1例67岁宫颈癌肉瘤合并子宫内膜癌的女性，行手术+放疗及化疗(仅一个疗程)后，该患者无瘤生存60个月。李荣岗等[31]报道了4例宫颈癌肉瘤患者均行全子宫+双侧附件切除及盆腔淋巴结清扫(ⅠB1、ⅠB2期各2例)，3例术后行局部放疗，1例行放疗+化疗，其中1例于诊断13个月后因肿瘤扩散死亡。其余3例均获得5年生存时间。Gan等[27]报道了3例宫颈癌肉瘤患者经广泛性子宫+双附件+淋巴结清扫，术后2例患者为ⅡB期，给予放疗，但2例患者在1年内死亡。另1例患者为ⅠB期，术后未给予辅助治疗，该患者在24个月内未复发。

在Kimyon-Comert等[10]的Meta分析中，宫颈癌肉瘤患者的2年DFS、2年OS分别为49%、60%。Ⅰ期、Ⅱ期患者的2年DFS分别为73%、22%，2年OS分别为82%、33%，差异有统计学意义。在仅接受放疗的患者中，2年OS为17%，而仅接受手术的患者2年OS为68%，接受手术+放疗+化疗患者2年OS较仅手术+放疗的2年OS(92%vs.65%，P<0.05)高。对Ⅰ期患者进行亚组分析发现，仅行手术治疗的患者2年DFS为63%，而行手术+放化疗的患者，2年DFS可高达100%。虽然目前对于宫颈癌肉瘤，进行辅助治疗的高危因素并不确定，但是对于恶性程度高的肿瘤仍推荐放疗和/或化疗[35-37]。目前，宫颈癌肉瘤仍无统一的治疗原则，但手术+放化疗仍是推荐的治疗方案[10]。手术结合放化疗可以改善宫颈癌肉瘤患者的生存预后。

综上所述，宫颈癌肉瘤是一种较为罕见，侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，HPV感染是否是宫颈癌肉瘤的发病因素仍不确定，临床表现缺乏特异性，CT和MR有助于提高恶性肿瘤的诊断，目前诊断依据术后病理和免疫组化，并没有统一的治疗方案，手术结合放化疗可以改善宫颈癌肉瘤患者的生存预后。因此，仍需要积累病例，尽早发现，进一步制定更完善的治疗方案，提高患者的生存率。