胍丁胺抗抑郁作用的研究进展

韩 炜，魏延虎，陈雅慧*

(1.延安大学医学院；2.延安大学附属医院，陕西 延安 716000)

随着生活节奏的加快，人们的工作压力逐渐增高，据世界卫生组织数据，人类的精神疾病发病率越来越高，如何防治各种类型的神经精神类疾病，成为当前急需解决的重要问题[1]。在众多精神疾病中，抑郁焦虑症无论是在患病率、致残率方面，还是复发率、自杀率方面都居于榜首，不仅是公共卫生问题，也是社会问题，值得大力关注。目前该疾病发病机制尚不明确，但仍存在一些有效治疗方式，包括第一代三环类和单胺类氧化酶抑制剂、第二代氟西汀[2]。另一方面，胺碘酮具有一定抗抑郁效果。其他如电休克疗法、心理疗法在抗抑郁方面也有一定疗效。胍丁胺具有抗抑郁作用，近年来成为研究的热潮，本文主要针对胍丁胺抗抑郁作用做简要梳理。

1 胍丁胺的神经递质特点及生物学效应

胍丁胺是一种咪唑啉受体的内源性配体，首次发现是在1994年，由Li，等[3]从牛的大脑中发现了胍丁胺，并了解到胍丁胺具有可乐定替代物质特性，从此展开了胍丁胺研究热潮[4]。在1996年，胍丁胺酶被科学家们发现，它属于一种精氨酸酶，是一类Mn2+依赖的脲水解酶，首次发现于鼠类的大脑中[5]。随后，人类胍丁胺酶的编码基因AGMAT(agmatinase)于2002年被成功的分离并克隆[6],该基因存在于染色体1p36.21，可以编码为胍丁胺酶mRNA，由8个外显子和7个内含子组成，该酶广泛存在于人体各组织中，能发挥各种重要生理作用[6]。

胍丁胺具有以下几个特点[7]：①大脑中的胍丁胺浓度与去甲肾上腺素等神经递质相类似，同时胍丁胺合成与降解酶在大脑中均有分布，该特点提示胍丁胺有神经递质的作用；②在中枢神经系统神经元中可以检测到胍丁胺，其主要集中在神经囊泡中，能在刺激下释放；③胍丁胺与咪唑啉受体的亲和力与其他递质相类似；④胍丁胺生物学作用广泛，能被重吸收或被胍丁胺酶分解失活；⑤胍丁胺通过阻断NMDA通道抑制NOS活性。以上特点说明，胍丁胺是一种神经递质，而且胍丁胺在人体中枢系统分布广泛，用免疫组化对大鼠脑内胍丁胺的特异性抗体进行分析发现，大脑皮质、中脑、前脑、丘脑、下丘脑以及脑干部位的胍丁胺含量较高[8]，且能与咪唑啉受体和α2-肾上腺素受体结合。

2 咪唑琳受体与抑郁症

在人体中枢系统中存在咪唑啉受体(imidazoline receptors，IR)，其I1R和I2R两个亚型与抑郁症相关。I1R在大脑和脑干中广泛分布，也存在于人血小板、肾脏以及前列腺中。研究者最近在人海马区cDNA表达库中成功克隆出一种I1R蛋白，名为IRAS(imidazoline receptor-antisera-selected)。有动物实验发现，I1R可以参与降低血压，调节排钠利尿和黄体生成素的释放、降低眼压并抑制交感神经兴奋，调节吗啡依赖[9]。I2R存在于中枢神经、血小板、肝、肾和脂肪组织中，目前研究发现其生理功能与痛觉调控、抗惊厥、抗抑郁、神经保护作用相关[10]。

胍丁胺是一种神经递质，而且是咪唑啉受体的内源性配体，越来越多的研究工作表明胍丁胺可能是一种新的神经递质和(或)神经调质,通过作用于IR和(或)其他靶分子引起一系列生物学效应[11]。我们在大鼠强迫游泳、小鼠强迫游泳、小鼠悬尾、大鼠嗅球切除等多种抑郁模型中发现胍丁胺有明确的抗抑郁活性[12]，李亮，等[13]在研究依法克生及咪唑克生对胍丁胺抗抑郁活性的阻断作用中发现I1R参与了胍丁胺的抗抑郁作用。

2.1 抑郁症患者脑内IR蛋白变化

对自杀死亡的抑郁症患者前额叶行免疫印迹检测发现，45000蛋白含量较正常机体高51%，29000/30000蛋白较正常机体低19%[14]；应用放射性配体结合实验观察，抑郁自杀患者额叶的[3H]-咪唑克生结合位点较正常机体低40%。另有研究结果与此结果类似，故研究者推测，45000蛋白为I1R，29000/30000蛋白为I2R，额叶内I1R上调、I2R下调与抑郁症相关[15]。但另外有对单相重型抑郁症患者的研究发现，在患者海马区可以识别与正常机体相比出现明显下调的40000～50000蛋白，并未检测出29000/30000蛋白。该研究结果与上一例结果相反，研究者认为，分子质量为40000～50000的蛋白与29000/30000蛋白均为IRAS降解产物，即认为I1R表达下调，也就是说分子质量为40000～50000的蛋白与29000/30000蛋白之间的差别可能与不同部位的降解方式和速率差别有关[16]。

2.2 抑郁症患者血小板IR蛋白的改变

研究发现，中枢神经系统特定神经元的某些受体与人体外周血小板存在一致性，在血小板上可见33000和45000条带，表达I1R与I2R。在放射性配体结合实验中，与正常组比较，抑郁症患者的血小板I1R结合位点结合量更高[17]。研究者应用蛋白免疫印迹实验发现，抑郁症患者较正常机体组存在更高的血小板I1R表达，经抗抑郁治疗后可恢复正常水平。随后，研究者们陆续证实血小板I1R结合位点的表达量与抑郁状态相关，可以作为衡量抑郁状态及抗抑郁药物反应性的重要标志物[18]。

经蛋白免疫印迹等方法证明，抑郁症患者较正常机体组存在更高的血小板I1R表达，经抗抑郁治疗后可恢复正常水平。随后，研究者们陆续证实血小板I1R结合位点的表达量与抑郁状态相关；可以作为衡量抑郁状态及抗抑郁药物反应性的重要标志物[18]。还有研究表明，大鼠大脑中可以通过单胺氧化酶抑制剂抗抑郁药Phenelzine和clogyline使I2受体密度下降。此些结论说明了咪唑啉I2受体与抑郁症发生相关。I2受体有可能是单胺氧化酶(Monoamine Oxidase,MAO)上某个变构结合位点,通过此位点I2受体可抑制MAO的活性，使大鼠海马胞外5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平提高，并提高大鼠纹状体和多巴胺的水平及海马和下丘脑旁室核去甲肾上腺素、大鼠脑皮层的水平，这些改变都可能是I2受体有抗抑郁作用机制的表现[19-20]。诸多研究证明，胍丁胺及咪唑林受体与抑郁症存在关联性。

3 胍丁胺抗抑郁机制的研究进展

目前抑郁症的发病机制尚不明确，存在多个生物学假说，包括单胺能神经递质假说、下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴)功能异常假说及神经营养因子假说等[21-22]。临床常用的抗抑郁剂都存在临床效应滞后的现象，即使可以不同程度缓解抑郁症的情况。重度抑郁症病人双侧海马较正常人相比明显缩小,抑郁持续时间与缩小程度呈正相关。进一步研究发现,神经元损伤因继发性谷氨酸堆积产生了放大和协同作用。新世纪的新型抗抑郁剂发明的基本方略是“脑区特异性NMDA受体功能下调”，这也是对NMDA受体在药物作用过程中，其处于重要地位的客观而科学的评价[23]。它将抗抑郁剂作用的多种通路总结、整合到NMDA受体这一交叉点上,是探索新型非生物胺型抗抑郁剂的基本框架。

胍丁胺具有抗抑郁作用，但其抗抑郁原理尚不明确。在胍丁胺抗抑郁的基础上，同时应用5-HT1A/1B受体阻断剂、α2肾上腺素受体拮抗剂、β受体阻断剂、5-HT3受体拮抗剂，测定大鼠前额皮层突触膜蛋白AC活性发现，5-HT1A/1B和α2受体组有显著抗抑郁效果，受体阻断剂、5-HT3受体拮抗剂组对抗抑郁活性无显著影响，说明调节脑内5-HT1A/1B和α2等受体功能,并激活前额皮层AC可能是胍丁胺抗抑郁活性的重要机制之一[24]。这个说明了单胺能神经递质假说的可能性和可行性。

陈红霞，等[25]从海马神经元和星形胶质细胞方面研究胍丁胺抗抑郁机制发现，胍丁胺能逆转慢性应激引起的海马神经元和星形胶质细胞的形态结构变化，从而发挥抗抑郁效果。从而证明了神经营养因子假说的可能性。对于下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA轴)功能异常假说的诠释研究。我们发现胍丁胺对神经元再生具有调节作用，可以促进其增殖及再生。神经前体细胞能够体外增加，使其稳定传代，胍丁胺和阳性药丙咪嗪的使用都可以进一步促进其扩增。体现了胍丁胺可以直接作用于神经前体细胞，并促进其扩增。经常使用的抗抑郁剂于较短时间内便可提高脑内单胺递质的水平，但必须持续用药2～4周，I-R才发挥其抗抑郁的作用。特定脑区神经元损伤和再生功能障碍因受体后信号转导系统功能失调所导致，可能是抑郁症发生的关键神经生物学基础，而临床效应滞后的时间与抗抑郁剂影响细胞内信号转导并产生相关效应所需要的时间相符合。

4 总结与展望

至今为止，全球范围内人们对抑郁症的认识还处于初级阶段。抑郁症具有特殊性和复杂性，临床治疗抑郁症一般采用药物治疗、行为活动矫正、心理治疗等方法，目前对其发病机制的认识比较匮乏，且治疗方式、预防预后等，依然是一个黑箱。主要是因为无法找到合适的动物模型，无法复制人类罪恶感、愧疚感和自杀的想法等。基于此原因，抗抑郁药物的突破，需要更加复杂深入的研究，从多个角度和层面来获取结果。胍丁胺与抗抑郁症治疗相关的研究已取得部分成果，但缺乏真正意义上的针对性药物，仍需要继续研究。随着技术的进步和研究的不断深入，相信抗抑郁治疗能产生新的突破。