托伐普坦治疗肾脏疾病的应用

姚安琪，郑艳辉

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210029；2.南京中医药大学附属南京中医院肾病科，江苏 南京 210001）

托伐普坦（tolvaptan，TLV）从2009 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市后，被广泛应用于合并低钠血症的心力衰竭水肿及肝硬化腹水的治疗，在中国已被批准用于心力衰竭、肝硬化、稀释性低钠血症等。而对于肾功能不全、肾损害高风险、合并CKD 等肾脏疾病的患者，研究显示[1]，托伐普坦可能有肾功能保护的作用，降低了患者肾损伤发生及恶化几率，且可能有改善肾功能和预后、减少住院次数的长期效果，对心力衰竭伴CKD4 期、5 期的患者可以延长透析开始的时间，但其机制尚不完全明确，可能是集合管的残余肾功能对其抑制游离水的再吸收至关重要[2]。因此，将TLV 运用到治疗肾脏疾病中有着较为优势的作用机制及临床疗效，应用前景广阔，本文就其近年来在各肾脏疾病中的应用及疗效做一介绍。

1 作用机制

精氨酸血管加压素（arginine vasopressin，AVP）又称抗利尿激素，在下丘脑产生并储存于垂体后叶，AVP 有3 种受体（V1A、V2、V1B），介导着不同的生理作用，而AVP 与V2 受体结合刺激生成细胞内环磷酸腺苷（cAMP）并激活水通道蛋白-2 在集合管细胞的细胞膜上形成水通道，使得自由水被吸收[3]。集合管对水的重吸收量取决于主细胞对水的通透性，而这又取决于顶端膜水通道蛋白-2 的数量，AVP 则参与这一调节过程。托伐普坦为选择性血管加压素V2 受体拮抗剂（V2RA），主要通过阻滞AVP 与肾脏集合管基底侧膜上血管加压素V2 受体结合，可阻断其活性，抑制cAMP 生成和积聚，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，导致由V2 受体介导的肾脏水重吸收减少从而增加自由水的清除，降低容量负荷，达到利尿效果，过程中不排钠，故可升高血钠水平[4]。

2 肾脏疾病治疗

2.1 心肾综合征 Ronco C 等[5]提出了心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）即心脏和肾脏其中一个发生急、慢性功能异常，导致另一个功能不全，目前较为公认。其中主要因素是神经激素的活性化，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和AVP 有关。心力衰竭导致心输出量/心脏指数（CO/CI）降低，肾灌注压下降，分别导致压力感受器和RAAS 激活，刺激AVP（非渗透途径）的释放，而托伐普坦起效机制有效治疗这类疾病[6]。季瑞芬等[7]选取26 例慢性2型心肾综合征合并低钠血症老年患者，发现治疗后均出现血钠升高，尿量增加，疗程3 d 后浮肿缓解，血压下降，N-proBNP 明显下降（P＜0.01），eGFR 较前无持续下降，第10 日eGFR 略升高（P＜0.05）。杨文等[8]研究发现，在治疗超高龄Ⅰ型心肾综合征患者时，使用托伐普坦联合呋塞米，患者心衰症状好转，周围静脉压下降，血肌酐及胱抑素较前下降。Katsumata M 等[9]也证明在使用托伐普坦后患者体重减轻，尿量明显增加，尿液渗透压降低，且未出现血肌酐水平的上升或其他肾功能的恶化。Tominaga N 等[10]认为治疗CRS 托伐普坦联合呋塞米较呋塞米加量，能取得更大利尿效果。这些临床研究表明托伐普坦用于CRS，可使心衰症状好转且对肾功能无明显影响。在CRS 的防治中，TLV 可有效减轻体液潴留，对缓解心衰症状有较大优势，且在利尿的同时不刺激神经激素，不激活RAAS，对肾功能影响小，故肾功能减退时仍可以使用普坦类药物，但血肌酐浓度＞221 μmol/L 时，普坦类的药效将变弱[10]，在GFR＜20 ml/min 的急、慢性肾功能不全的患者，由于肾功能明显减退，普坦类药物不出现水利尿，但当GFR＞50 ml/min 时，则仍能引起水利尿[11]，托伐普坦为这类患者提供了新的诊疗思路。

2.2 肝肾综合征 肝肾综合征（HRS）是严重肝病病人病程后期发生的功能性肾衰竭，以血流动力学改变、肾功能损伤和内源性血管活性物质异常为特征的一种综合征。肝硬化腹水病人，当有细菌感染、利尿剂使用过度、大量放腹水、上消化道出血及胆汁淤积性黄疸等，均可诱发HRS[4]。研究显示[12]，常规利尿剂治疗HRS 效果不佳，且有可能加重肾功能损害，但TLV 可使患者尿量显著增多，纠正低钠血症，且几乎不影响心脏、肾脏功能，不增加肝性脑病、食管静脉曲张破裂出血及HRS 的发生率。朴莲淑[13]研究了托伐普坦联合白蛋白治疗肝硬化合并2 型肝肾综合征的疗效，发现治疗后患者尿量增加，肌酐、血清尿素氮较前无明显上升，结果显示有效率达60.42%。表明TLV 能有效治疗肝肾综合征患者水肿症状，且不易导致肾功能进一步恶化。

2.3 肾病综合征 肾病综合征（NS）患者主要表现为大量蛋白尿，低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，血容量减少，促进RAAS 活性化，AVP 分泌增加，水钠潴留。叶楠等[14]关于NS 水肿的小样本研究显示，纳入的非低血容量、血钠正常NS 水肿患者12 例在治疗后所有患者尿量明显增加，体重明显减少，水肿和腹水伴随其消失或减轻，但随疗程延长，托伐普坦利尿效果有减轻倾向，而治疗过程中无血栓栓塞、低血压和（或）急性肾损害等副作用，认为小剂量短期应用托伐普坦治疗非低血容量、血钠正常的NS 水肿，限制氯化钠入量为3 g/d，密切监测血钠变化，进行相应的治疗调整（血钠升高＞145 mmol/d 时，TLV 停用1 天），发生高钠血症可能性小，同时可产生较好利尿效果，且无严重副作用出现。Park ES 等[15]报道了1 例托伐普坦治疗肾病综合征伴难治性水肿，患者在口服强的松龙，速尿联合螺内酯等治疗后，水肿却没有改善，口服托伐普坦起始剂量15 mg/d，后增加至30 mg/d，患者尿量急剧增加到约5.5 L/d，使用托伐普坦4 d 后，患者体重下降约9 kg，水肿症状得到明显改善。Shimizu M 等[16]、Tanaka A 等[17]也报道了类似病例。且有研究表明[18]低蛋白血症时，血清白蛋白水平更低的组对TLV 反应性更高，认为血清白蛋白水平可预测CKD 患者对TLV 的体液反应，TLV可改善体液潴留，尤其是在低蛋白血症患者。TLV 指南未推荐其可用于NS 水肿的治疗，且临床中未广泛使用，其原因主要考虑NS 较少发生低钠血症，约33%NS 患者有低血容量，而伴低血容量的水肿并不是V2RA 治疗适应证，此时若过度利尿则有出现血栓栓塞并发症、低血压和（或）急性肾损害等严重副作用可能[14]。但上述研究表明，TLV 在临床使用时取得好的疗效，因此需进一步研究其有效性及安全性。

2.4 利尿剂抵抗 在心衰后期或持续使用利尿剂、肾功能不全、低蛋白血症等情况下，传统利尿剂除导致电解质紊乱、肾功能恶化等不良反应外，还易发生利尿剂抵抗，目前对此的治疗方法主要有限制盐的摄入、增加利尿剂剂量或联合使用不同靶点的利尿剂、增加肾血流的药物及通过血液超滤等清除水分。大剂量、长期的利尿剂使用反而可能加重肾脏损伤，TLV 则不排钠增加自由水的排出，在不激活RAAS下，增大肾脏血流、减少肾血管阻力，提高GFR，在利尿剂抵抗时仍可发挥作用。Kinugawa K 等[19]进行了一项前瞻性、多中心的观察性研究，纳入1053 例有液体潴留的心力衰竭且有利尿剂抵抗的患者，治疗后均出现体重下降及尿量增加。Inomata T 等[20]也得出TLV 治疗心力衰竭液体潴留且伴有利尿剂抵抗、肾功能损害的患者[（GFR＜45 ml（min·1.73 m2）]，托伐普坦组较呋塞米组，尿量变化更明显，且血肌酐升高较小的结论。这些研究均显示托伐普坦可作为利尿剂抵抗时的一个可选治疗手段。

2.5 常染色体显性多囊性肾病 常染色体显性多囊性肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种单基因遗传肾病，其特征主要是伴随疼痛相关的双肾多发囊肿并进行性增长，患者可出现高血压、血尿、蛋白尿或肾功能渐进性丧失，肾囊肿形成的机制尚不完全清楚，研究表明[21]cAMP 可刺激上皮细胞增殖，促进液体分泌，在肾囊肿的增长机制中具有核心作用，AVP 作用位于ADPKD 囊肿形成周围的集合管、远曲小管的V2 受体，刺激胞内cAMP 产生。托伐普坦作为加压素V2受体拮抗剂，能抑制AVP 诱导的多囊肾细胞内cAMP 积聚，通过减少肾包囊细胞增生和液体分泌，抑制囊肿生长，使肾总体积中度到显著的减少，并改善了肾功能，是近年来唯一被批准（欧盟、日本）用于药理性治疗ADPKD 的药物，前景可观。Torres VE等[22]进行了多中心、双盲、为期3 年的试验，选取1445 例ADPKD 患者，研究发现托伐普坦组总肾容量每年增加2.8%，而安慰剂组总肾容量每年增加5.5%，且肾功能恶化率、肾脏疼痛出现率更低，复合终点更有利，证明托伐普坦延缓肾功能下降，两组不良反应发生率较接近，但TLV 组不良事件与失水增加有关（口渴、多尿、夜尿和多饮），而安慰剂组不良事件与ADPKD（肾痛、血尿、尿路感染、背痛）相关，而TLV 组有1.2%的患者因肝功能异常停药。对于其安全性Torres VE 等[23]后又进行了为时两年的治疗晚期ADPKD（eGFR 25～60 ml/min）的临床观察，发现TLV 组晚期ADPKD 患者1 年内GFR 下降速度慢于安慰剂。但TLV 组681 例患者中有38 例（5.6%）出现丙氨酸转氨酶水平升高（至正常范围上限的3 倍以上），安慰剂组685 例患者中有8 例（1.2%）出现丙氨酸转氨酶升高，但停药后转氨酶水平升高是可逆的。Casteleijn NF 等[24]研究证明托伐普坦可降低肾脏疼痛事件的发生率，但与患者的肾脏疼痛易感因素无关，可能部分原因是ADPKD 相关并发症的减少。TLV 长期使用需要仔细考虑并权衡利弊，但它为延缓处于有疾病危险或有证据表明疾病进展的患者中ADPKD 的进展提供了有价值的治疗选择[25]。

2.6 预防造影剂肾病 造影剂诱发的急性肾损伤（CI-AKI）是造影剂最严重的不良反应之一，尤其是慢性肾脏病患者，一旦发生，其治疗策略，包括稳定血流动力学参数和维持正常液体电解质平衡，类似于对其他类型的急性肾损伤的管理。Lee WC 等[26]报道了1 例患者，58 岁，女性，因“间歇性心绞痛行冠状动脉造影术”，既往有CKD3 期及糖尿病病史，术后出现肌酐从2.0 mg/dl 增长至3.17 mg/dl，尿量逐渐降至220 ml，予以生理盐水水化配合速尿60 mg/d，但尿量仍＜1000 ml/d，肌酐进一步上升，后予口服TLV15 mg/d 治疗1 天后，尿量增加到每8 小时1000～1500 ml，症状好转，血肌酐6 d 后恢复到2.05 mg/dl，12 d 后为1.38 mg/dl。Yamashita K 等[27]研究也认为与单纯水化相比，TLV 联合水化是预防CI-AKI 的一种更安全的方法，同时可预防心衰的恶化及慢性肾脏病患者CI-AKI 的发生，且7.5 mg 的剂量可能比15 mg 更安全。上述研究表明，TLV 在预防和治疗造影剂肾病，尤其肾功能不全、电解质紊乱患者具有优势。

3 总结

托伐普坦与传统利尿剂相比，不增加电解质排泄，不激活RAAS，仅作用于水通道蛋白，减少水的重吸收而发挥利尿作用，避免袢利尿剂常见的电解质紊乱、肾功能损害等不良反应。托伐普坦以口干、口渴和自由水清除过快导致的高钠血症及肝损为几个常见的不良反应，且需警惕出现高钠血症，在使用时建议3 d 内复查血钠氯水平，若用药过程中疑似发生肝损，应停药观察，若确诊为托伐普坦导致的肝损，应立即停药。目前较多临床试验肯定了TLV 在治疗各种肾脏疾病中的效果，并非局限于指南中的适应证。总的来说，托伐普坦对肾功能严重下降的患者具有挑战性，但托伐普坦价格较贵，临床使用率低，其安全性、疗效还需要更多更大样本的临床试验证实。