胰岛素抵抗与肾损伤的机制

傅一星，罗朋立

（青海大学研究生院，青海 西宁 810000）

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是影响多器官及胰岛素调节通路的系统性疾病[1]，表现为胰岛素敏感性降低，胰腺β 细胞增加其胰岛素分泌能力，导致高胰岛素血症，最终因β 细胞失代偿后出现了高血糖症，发展成为糖尿病（diabetes mellitus，DM）[2]。绝大多数IR 是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果[3]，其导致损伤的机制尚未明确。有研究发现IR 对足细胞、系膜细胞、肾小管细胞、内皮细胞等肾脏固有细胞均有损伤作用，现就IR 对影响肾功能发生机制的研究进展作一综述。

1 IR 与足细胞

1.1 IR 与足细胞结构改变 胰岛素受体主要在足细胞及肾小管中表达[1]，可通过两大信号通路MAPK和PI3K 通路或直接重塑肌动蛋白的骨架来维持足细胞对胰岛素的正常反应。Lay AC 等[4]发现长期暴露于高胰岛素状态下的足细胞发生胰岛素受体的降解，从而减弱足细胞胰岛素信号传导。其中胰岛素-PI3K-AKT 信号传导途径的破坏引起内质网应激，导致糖尿病性肾病中足细胞凋亡和蛋白尿[5]。

1.2 IR 与足细胞相关调节因子 沉默信息调节因子（Sirtuins，SIRTs） 家族是一类依赖烟酰胺腺嘌呤（NAD+）的第Ⅲ类去乙酰化酶，在调节细胞的氧化还原和代谢应激中有重要作用，主要的2 个亚型为SIRT1 及SIRT2。SIRT1 和AMPK 的相互作用可调节足细胞的胰岛素活性，减少胰岛素受体磷酸酶PTP1B（Akt/ERK1/2 的负性调节蛋白）的表达，起到肾脏保护作用[6]。暴露于高糖状态下的足细胞会发生SIRT1 蛋白的表达及活性降低，同时减少AMPK的磷酸化，降低胰岛素刺激下足细胞的糖摄取[7]，近来观点认为SIRT1 活性下降也会抑制细胞自噬，并认为是糖尿病肾病肾损伤机制之一[8]。

含有磷酸酶2 的Src 同源2 结构域（Src homology 2 domain-containing phosphatase 2，SHIP2）在维持肾小球中细胞信号方面有着重要作用。Polianskyte-Prause Z 等[9]在糖尿病模型中也发现SHIP2 上调可降低Akt 活性、增强足细胞的凋亡，导致胰岛素抵抗及葡萄糖摄取的减少，这也是SHIP2 抑制剂二甲双胍能延缓DN 发展进程的可能原因。

同源性磷酸酶-张力蛋白（phosphatase and tensinhomolog，PTEN）是PI3K/Akt 途径的负性调节因子。Rogacka D 等[10]发现正常及高糖培养条件下，足细胞对葡萄糖摄取减少与PTEN 水平升高有关。但另有研究显示提高PTEN 水平可通过恢复自噬水平，改善高糖诱导的足细胞损伤和IR[11]。在2 型糖尿病中，胰岛素敏感性降低会促使足细胞的内质网应激，进一步导致足细胞的凋亡及滤过屏障的通透性增强，加速DN 的发展；同时PTEN 表达降低可导致PI3K 信号持续的过度激活，也会加剧内质网应激反应，这表明胰岛素受体信号传导需要动态调控[5]。因此，高糖环境下PTEN 水平升高可能与足细胞结构及功能损伤有关，但PTEN 表达的降低也可能加速DN 的发展。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1b，PTP1B）是胰岛素信号通路的主要调节因子，通过对胰岛素受体和IRS-1 的去磷酸化，负性调控下游胰岛素信号并参与IR[12]。Ito Y 等[13]实验结果显示，PTP1B 的表达缺失会激活胰岛素信号通路及提高自噬水平，减轻高糖状态下的足细胞损伤，提示PTP1B 及其受体可作为今后治疗糖尿病肾病的一个靶点进行药物开发。

1.3 IR 与炎症介质 越来越多研究证明慢性度炎症在IR 及其导致的足细胞损伤中也具有重要作用[14]。Du P 等[15]研究观察了体外糖尿病小鼠足细胞，发现介导天然免疫的胞浆蛋白NOD2 表达升高，可诱导足细胞的炎症反应、损害胰岛素信号通路及影响胰岛素依赖的糖摄取，从而引起足细胞的损伤，影响滤过屏障，出现蛋白尿。另外，作为慢性炎症介质的细胞因子IL-17A 的部分亚型如IL-17A、IL-17F 的过表达有益于延缓DN 的进展[16]。

1.4 IR 与自噬（autophagy） 近来研究发现自噬参与了高糖环境下足细胞的损伤。自噬是一种高度保守的溶酶体降解途径，可去除蛋白质聚集体和受损细胞器以维持细胞稳态[17]。自噬的激活在足细胞对抗高糖诱导的胰岛素抵抗及细胞损伤中有重要作用。在胰岛素受体敲除的足细胞中可观察到自噬标记物LC3B 和Beclin-1 表达下降和p62 蛋白的聚集，表明在IR 状态下，足细胞的自噬活性下调，自噬的激活可防止IR 所致的足细胞损伤[18]。Xin W 等[19]也发现在高糖环境下足细胞的基础自噬水平低下，葡萄糖的摄取及胰岛素受体磷酸化水平有所下降，可导致足细胞活性降低及数量减少[20]。近来一些研究发现，有多种方式可以通过自噬对足细胞发挥调节作用，如雷公藤可能通过修复血红素加氧酶-1（HO-1）介导的自噬途径来保护高糖诱导环境下的足细胞损伤，炎症反应及IR[21]、糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3α）通过提高自噬来维护足细胞的正常功能[22]、内质网应激抑制剂熊去氧胆酸（UDCA）和4-苯基丁酸酯（4-PBA）可以改善在糖尿病及高糖培养的小鼠的足细胞自噬的缺失[23]、通过抑制p62/SQSTM1 对自噬的负调节作用能减轻高糖条件下足细胞损伤[24]。提高自噬水平可能作为未来治疗足细胞损伤的新的治疗靶点。

2 IR 与肾小管

2.1 IR 与肾小管结构 胰岛素受体主要表达在肾小管上皮细胞的顶端和基底膜外侧。在一项调查两个社区老年群体的研究中发现[25]，胰岛素敏感性与尿中肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，KIM-1）浓度成独立负相关，认为在糖尿病前期，IR 与肾小管损害损伤即具有相关性。

2.2 IR 与白蛋白的重吸收 研究发现胰岛素在近端小管白蛋白重吸收中起调节作用，因此，与IR 或糖尿病相关的蛋白尿不仅能与肾小球功能障碍有关，而且还可能与胰岛素介导的肾小管重吸收障碍有关[26]。Zhang Y 等[27]发现在糖耐量受损时，高浓度胰岛素可通过抑制肾小管细胞中INS/IRS1/PI3K/Akt 通路而下调近端小管上皮顶端的megalin 和cubilin 蛋白表达，引起肾小管上皮细胞对白蛋白的吸收功能障碍，导致蛋白尿的产生。

2.3 IR 与葡萄糖重吸收 钠-葡萄糖协同转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters，SGLTs）参与肾葡萄糖的重吸收，其中SGLT2 是其发挥功能最主要的亚型。研究发现[28]，肾小管的胰岛素受体是SGLT2 的表达及促进葡萄糖吸收功能的关键部分，高胰岛素血症的情况下胰岛素受体刺激SGLT2 的表达，促进葡萄糖的吸收，使机体维持高血糖状态，进一步加剧IR，这些研究提示在IR 时，胰岛素敏感性与肾脏葡萄糖代谢之间存在潜在的联系。

2.4 IR 与钠潴留及高血压 现有研究显示在IR 环境下，胰岛素通过PI3K/IRS2 途径刺激离体近端小管中的电碳酸氢钠共转运蛋白1（NBCe1）活性[29]，通过IRS1 促进了钠潴留[30]。胰岛素可通过PI3K 刺激糖皮质激素调节蛋白激酶1（SGK1）的活性，进而导致上皮细胞钠通道（ENaC）介导的钠重吸收增加；刺激近曲小管上皮细胞的顶端及基底外侧上Na+-H+交换和Na+，K+-ATP 酶；还可通过刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）或交感神经系统（SNS）的激活，从而导致钠潴留[31]。在小鼠集合管（IMCD）细胞中，胰岛素通过增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达通过PI3K 途径来增加NO 的产生。在IR 状态下，NO 产生减少可能进一步导致高血压[32]。总之，IR可通过促进肾小管的钠重吸收及NO 的减少来导致高血压发生。

2.5 IR 与其他离子代谢 研究发现，IR 导致的代偿性高胰岛素血症可通过减少滤过钙的肾小管重吸收，增加尿钙排泄[33]，同时IR 和高胰岛素血症会降低排酸和铵盐的产生能力，从而导致尿液pH 值降低[34]，Ichida K 等[35]发现IR 导致的高胰岛素血症可引起近端小管重吸收钠增强，并促进有机酸通过钠依赖的单羧酸转运体（SMCT）重吸收增加，有机酸和尿酸交换增强，进而对尿酸重吸收增加发生高尿酸血症，以上因素最终增加了结石发生的风险。

3 IR 与系膜细胞

高糖高胰岛素处理促进核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1（NLRP1）的激活从而增加肾小球系膜细胞焦亡和炎症反应[36]。在高糖培养基中生长的系膜细胞是正常培养基中系膜细胞大小的1.6 倍，其机制为高糖通过增加底物神经酰胺和UDP 葡萄糖的利用来增加糖鞘脂（GSLs）的产生，GSLs 通过Smad3 激活信号传导，下调pPTEN 的磷酸化，提高Akt 的磷酸化，导致了系膜细胞的肥大和细胞外基质的积聚[37]。Xu WW 等[38]也发现胰高血糖素样肽1（GLP-1）可抑制2 型糖尿病患者的IR，其类似物Exendin-4 对大鼠系膜细胞（mesangial cells，MCs）的增殖和纤连蛋白分泌有抑制作用。提示GSLs 抑制剂、Exendin-4 可作为未来DN 治疗的潜在靶点。

4 IR 与内皮细胞

肾小球内皮细胞也是胰岛素的反应细胞，IRS2表达在肾小球内皮细胞上，胰岛素可以通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）提高NO 的产生，然而在IR 及糖尿病状态下，NO 的产生减少[39]，高糖能抑制Akt、eNOS 及GSK3α 的磷酸化；降低IRS1 蛋白表达，进而导致肾内皮功能障碍[40]，这可能与糖尿病肾病的发生发展有关。在IR 状态下，胰岛素可持续刺激内皮细胞产生内皮素-1（ET-1），进一步导致肾损伤，这揭示了IR 与肾损伤的部分机制[41]。

5 总结

IR 及其参与的胰岛素信号通路与肾脏足细胞、肾小管、系膜细胞、内皮细胞等损伤有密切关系，在蛋白尿、高血压和高尿酸血症的发生中均发挥了重要作用。但目前相关的临床研究和针对IR 及其相关信号通路中某靶点蛋白作用的药物开发较少。今后还需对IR 致肾损伤机制深入研究，以期为今后的临床研究、药物开发及治疗提供更加充分的理论依据和思路。