血糖全面达标的降糖治疗策略之再探讨

冯波

上海市东方医院，同济大学附属东方医院内分泌科，上海 200120

随着对糖尿病研究的不断深入，降糖理念几经变迁。1998 年，UKPDS 研究［1］提示，强化降糖可明显减少2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者微血管并发症发生风险，奠定了强化降糖在T2DM 治疗中的重要地位。随后制定的一系列指南也均推荐强化降糖治疗理念。随着ACCORD、ADVANCE、UKPDS 10 年随访等一系列大型研究结果陆续发表，降糖目标个体化治疗理念开始走上舞台。2006 年美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）与欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）联合声明［2］建议血糖控制目标应个体化。2012 年ADA/EASD［3］联合声明建议以患者为中心，强调多因素综合治疗，降糖同时控制体重、血压和血脂，但糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是治疗的重点。2018 ADA/EASD 指南［4］强调在血糖控制的同时关注心、肾、体重等多方面。降糖理念不断变迁，但万变不离其宗，降低血糖、减少并发症一直是糖尿病患者管理的重要目标，血糖达标仍是核心问题。

1 血糖达标的含义

HbA1c 是评估长期降糖疗效的“金标准”，而空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）和餐后血糖（Postprandial Glucose，PPG）是整体血糖的重要组成部分［5］。有研究［6］分析了T2DM 患者在不同HbA1c 水平下的日血糖曲线，发现在HbA1c 较高时FPG 降低对其贡献更大，当HbA1c 越接近正常PPG 的贡献更大。一项荟萃分析研究显示［7］，糖尿病患者慢性高血糖与心血管风险增加密切相关，排除常规的风险因素后，HbA1c 每增加1%，CVD 风险增加18%。不仅是空腹高血糖，餐后高血糖可能更加与微血管病变密切相关，导致糖尿病视网膜病变和肾脏病变的风险增加［8-11］。餐后血糖升高幅度和低血糖水平构成日内血糖波动，其中餐后血糖是日内血糖波动的最主要原因，而血糖波动与糖尿病慢性并发症，特别是微血管病变相关［12］。这些提示血糖控制应尽可能地实现HbA1c、FPG、PPG“三重达标”。

2 实现血糖达标的治疗策略

2020 ADA 指南建议，除伴有严重并发症、合并症、预期寿命短的患者，HbA1c 可以＜8%或者更宽松外，多数临床患者应保持HbA1c ＜7%，甚至是更严格的血糖控制标准［13］。

T2DM 是一种进展性疾病，随着疾病进展β细胞功能进一步损伤，导致了血糖的逐渐恶化［14］。一篇文献综述［15］检索并汇总了PubMed、Scopus及Google Scholar 数据库中在英国开展的关于2 型糖尿病治疗方案起始和强化时机与血糖控制关系的共8 篇研究，结果发现，相较于常规阶梯式，早期积极治疗可长期且平稳地控制血糖，提示在确诊2 型糖尿病后尽早实现严格的血糖控制是优化临床结果的关键。在目前单药治疗方案中，胰岛素降低HbA1c 幅度最大（1.5%～3.5%），仍是血糖管理最有效的武器［5,16］。一项回顾性队列研究［17］证实了真实世界中延迟胰岛素起始治疗对糖尿病视网膜病变进展的影响。该研究对2010 年1 月至2014年12 月的病历进行了回顾性分析，将患者分为临床惰性和非惰性两组，临床惰性定义为服用两种口服降糖药HbA1c ≥9%的患者在3 个月内未能起始胰岛素治疗，平均随访时间为29.5 个月。结果发现，临床惰性与糖尿病视网膜病变进展的中位时间显著缩短相关（对数秩和检验，P=0.02），提示降糖管理中，应及时起始胰岛素治疗。UKPDS 10 年随访［18］结果则提示，与常规治疗组相比，磺脲/胰岛素强化治疗组微血管并发症风险显著更低（24%，RR=0.76，P=0.001），糖尿病相关死亡（17%，RR=0.83，P=0.01）、心肌梗死（15%，RR=0.85%，P=0.01）和全因死亡（13%，RR=0.87，P=0.007）的相对风险也显著降低。

因此，T2DM 患者，早期严格控制血糖，及时起始胰岛素治疗对于长期且稳定的血糖达标、延缓并发症的发生发展具有重要意义。

3 胰岛素起始方案的选择

中国T2DM 患者HbA1c 达标率只有30%～40%［19］，且80%以上的中国新诊断T2DM 患者存在餐后高血糖［20］。机制分析显示，我国T2DM 患者以β细胞功能受损明显［21］，且早相胰岛素分泌缺失更为显著［14］。Gerich 等［22］发现，口服葡萄糖负荷30 min 后的胰岛素水平和负荷2 h 后血糖水平呈负相关（r=-0.75，P＜0.000 1），表明早相胰岛素分泌不足是导致餐后血糖升高的重要原因。Lu等［23］研究发现，餐后血糖对中国人群心血管疾病（Cardiovascular Diseases，CVD）、癌症和全因死亡的预测价值最高，在校正FPG、HbA1c 和2 h PPG的相互影响后，仅2 h PPG 仍然与CVD、癌症和全因死亡呈显著正相关性。这些都表明中国人群在追求血糖达标的过程中应关注餐后血糖。

双时相预混胰岛素类似物兼顾FPG 和PPG 控制，其中每日1 次或2 次预混胰岛素注射是最常用的起始方案之一。

使用2 种口服降糖药（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）血糖控制不佳的T2DM 患者，入组8 周内，转为最大剂量的二甲双胍+吡格列酮治疗，然后被随机分入OADs 治疗组继续原OADs 治疗（n=88），或在其基础上加用预混胰岛素类似物（n=93）治疗。34 周后，加用预混胰岛素类似物组HbA1c 水平降低更多［（1.5±1.1） %vs（0.2±0.9）%，P＜0.000 1）］，且8 点自我监测血糖曲线各个时间点的血糖值均显著低于OADs 组［24］。与OADs 血糖控制不佳联用基础胰岛素类似物的T2DM 患者相比，联用预混胰岛素类似物可使HbA1c 水平下降2.79% （P＜0.001），尤其在HbA1c ＞8.5%的患者，预混胰岛素类似物组的血糖达标率更高（HbA1c ＜7.0%：66 %vs40%，P＜0.001）［25］。

Palmer 等［26］利用INITIATE 研究比较预混胰岛素每日2 次与基础胰岛素类似物的经济性，结果发现，预混胰岛素每日2 次组患者期望寿命增加0.08年，长期累积直接医疗成本降低107 349 元。中国真实世界研究［27］发现，在未曾接受过T2DM 胰岛素治疗的患者中，起始预混胰岛素类似物的每天降糖药物费用要低于起始基础胰岛素（11.2 元vs15.3元）。此外，与预混人胰岛素相比，长期应用预混胰岛素类似物治疗，还可降低多数并发症的累积发病率，远期获益明确［28］。

4 结语

随着对糖尿病及降糖药物的不断深入研究，降糖方案逐渐个体化，同时也对血糖达标提出了新的要求，除HbA1c 达标外，FPG 及PPG 达标同样重要。早期的严格血糖控制可实现血糖长久而平稳达标，使远期大血管和微血管获益。鉴于我国T2DM 患者餐后高血糖的特点，在胰岛素方案选择方面，需关注餐后血糖，预混胰岛素类似物兼顾餐后和空腹血糖，且经济成本更低，是适合中国T2DM 患者血糖全面达标的降糖治疗方案之一。