白芷有效成分在抗肿瘤方面的研究进展

白 雪，樊晓霞，宋少婷，韩 笑，李宝莉

(延安大学，陕西 延安 716000)

白芷(Angelicadahurica)为伞形科植物，是中医临床的常用药，具有发散风寒、通窍止痛、燥湿止带、消肿排脓等功效，临床常用于治疗阳明头痛、眉棱骨痛、鼻渊头痛、牙痛、风寒湿痹、疮疡肿毒、毒蛇咬伤等也用于治疗银屑病等症[1-2]。白芷的主要有效成分分别是挥发油类成分和香豆素类(以异欧前胡素、欧前胡素为主)成分[3]。近年来，白芷有效成分抗肿瘤细胞的活性及作用机制研究受到广泛关注，并研究发现其对多种肿瘤有明显的抑制效果，现将这方面的内容综述如下，以期为白芷抗肿瘤的进一步研究提供依据。

1 白芷有效成分抗肿瘤作用及机制

1.1 抗宫颈癌细胞

栗坤，等[4]从白芷中提取有效成分生物碱，动物体内试验表明，白芷生物碱能有效抑制U14宫颈癌小鼠实体瘤体的生长，且能够下调Ki-67和突变型P53蛋白的表达。Joanna Jakubowicz-Gil，等[5]测定了经欧前胡素或顺铂处理、顺铂和欧前胡素预处理后宫颈癌HeLa细胞的死亡情况，实验表明，欧前胡素单独或联合顺铂对HeLa细胞自噬的诱导是非常有效的。欧前胡素的促自噬活性是通过LC3的裂解和热休克蛋白Hsp27和Hsp72表达的抑制来实现的。方芳，等[6]研究发现，对顺铂耐药的宫颈癌Hela细胞，在使用顺铂联合应用欧前胡素后发生了显著的凋亡，表明白芷欧前胡素能提高耐药宫颈癌细胞对顺铂的敏感性。且在研究中证实，欧前胡素是通过上调Bim蛋白的表达从而增强顺铂对该耐药肿瘤细胞的敏感性。

1.2 抗肝癌细胞

俞方红，等[7]研究发现，白芷欧前胡素可显著抑制人肝癌HepG2细胞的生长，欧前胡素还可使HepG2细胞Mcl-1的表达显著下调，当转染外源性Mcl-1表达载体后，Mcl-1水平显著上升并且使欧前胡素失去抗肿瘤效应，这可以证明欧前胡素诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一可能是抑制Mcl-1的蛋白表达。Li，等[8]实验证实，欧前胡素通过激活外源性和内源性凋亡途径诱导肝癌细胞凋亡而抑制肝癌细胞生长。此外，还确定了欧前胡素的分子靶点为Mcl-1，欧前胡素诱导Mcl-1降解，释放Bak和Bax，触发内源性凋亡途径，诱导多药耐药肝癌细胞凋亡。Luo K，等[9]研究证实，白芷中的欧前胡素对肝癌HepG2细胞具有很强的抗增殖作用，并通过死亡受体和线粒体途径诱导细胞凋亡。此外，欧前胡素在体内抗肿瘤活性也很显著。

1.3 抗结肠癌细胞

Zheng，等[10]人的研究结果表明，欧前胡素对HT-29结肠癌细胞生长有明显抑制作用，其机制为通过上调p53和caspase级联反应诱导结肠癌细胞凋亡，并将细胞周期阻滞在G1期。Mi，等[11]证明了欧前胡素通过下调mTOR/p70S6K/4E-BP1和MAPK途径抑制HIF-1α蛋白的合成，从而抑制人结肠癌HCT116细胞增殖。Rahman A，等[12]研究证明欧前胡素以剂量依赖性方式抑制结肠癌HCT-15细胞和肝癌SNU449细胞的生长，通过细胞同期阻滞及上调凋亡蛋白Bax的表达和下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达促进细胞凋亡。

1.4 抗胃癌细胞

Am JU，等[13]实验证明，欧前胡素对人胃癌SGC-7901细胞具有选择性的抗肿瘤作用，它诱导细胞凋亡、亚G1期细胞周期阻滞、DNA断裂和PI3K/Akt/m-TOR信号通路下调。王廷祥，等[14]研究发现，异欧前胡素在体外能够有效抑制人胃癌BGC-823细胞的增殖和诱导BGC-823细胞发生凋亡，此外，实验通过建立裸鼠荷人胃癌BGC-823细胞的动物模型，发现在裸鼠体内，异欧前胡素也可以有效抑制移植瘤的增殖和生长。孙晓娟[15]提取黄精、巴戟天、白芷的主要抗肿瘤成分，以不同的药物和药物组合以及不同的剂量作用于人食管癌Eca-109细胞，人胃癌HGC-27细胞，人直肠癌HCT-8细胞，实验证明黄精、巴戟天、白芷对三种肿瘤细胞具有抑制作用，且三药联合组与两两联合组抑制效果更显著，机制可能为作用于细胞周期将细胞阻滞于S期从而诱导细胞凋亡。陈虹[16]通过实验证实，欧前胡素具有显著的体外抗乳腺癌的生物效应，能诱导乳腺癌细胞发生凋亡，可显著下调MCF-7细胞Mcl-1的表达。并通过质粒重组的方法构建了外源性Mcl-1表达系统，将该重组质粒转染到MCF-7细胞中后，欧前胡素对MCF-7细胞活力的抑制作用和凋亡诱导效应均显著下降，由此证明欧前胡素抑制Mcl-1的蛋白表达可能是诱导肿瘤细胞凋亡的机制之一。

1.5 抗其他肿瘤细胞

Choochuay K，等[17]研究表明，亚毒性浓度的欧前胡素对人肺癌H23细胞凋亡有明显的促进作用，欧前胡素处理后可显著提高p53蛋白水平，下调Mcl-1蛋白和上调Bax，但对Bcl-2表达影响不大。此外，还进行了锚定非依赖性生长试验，证实欧前胡素对细胞的锚定非依赖性生长有较强的抑制作用。黄志平，等[18]研究发现，欧前胡素促进顺铂引起人骨肉瘤细胞HOS细胞凋亡的机制可能是通过下调骨肉瘤细胞Mcl-1的表达，进而降低线粒体膜电位，诱导细胞发生线粒体途径的凋亡。薛卫，等[19]研究21种香豆素类化合物对鼻咽癌细胞的抑制作用，其中，蛇床子素、白花前胡甲素、秦皮乙素、佛手柑内酯和欧前胡素的作用于鼻咽癌细胞后凋亡率大于50%，有显著诱导凋亡的能力。Bαcdziul D，等[20]研究表明，槲皮素和欧前胡素可使HSP27和HSP72的表达降低，caspase-3和capsae-9活性升高，从而有效诱导神经胶质瘤T98G细胞凋亡，研究还显示，槲皮素和欧前胡素联合作用时能更有效地诱导凋亡。Bai，等[21]从白芷中提取分离得到三个新的呋喃香豆素二聚体和二十个已知香豆素类化合物，其中异欧前胡素、珊瑚菜素和pabularinone对HepG2细胞有明显的抑制作用，pabularinone对HeLa细胞具有中度抑制作用。Pae HO，等[22]研究证明，欧前胡素能够诱导白血病HL-60细胞凋亡，其诱导细胞凋亡是通过细胞色素c依赖性途径进行的，该途径依次激活caspase-9和caspase-3，并切割聚ADP核糖聚合酶。Kim YK，等[23]对白芷的根提取物进行了分离，分离出6种呋喃香豆素类有效成分，并分别被鉴定为异欧前胡素、蛇床子素、欧前胡素、氧化前胡素、白杨醇、水合氧前胡素，实验证明，这6种有效成分对体外培养的人肿瘤细胞A549(非小细胞肺)、SK-OV-3(卵巢)、SK-MEL-2(黑色素瘤)、XF498(中枢神经系统)和HCT-15(结肠)的增殖有明显的抑制作用，且以剂量依赖的方式抑制细胞增殖。许多研究表明，细胞黏附因子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)的表达水平与恶性肿瘤转移关系密切[24]，杨鹏远，等[25]研究认为，白芷有效成分欧芹素乙抑制肿瘤转移的机制可能是通过下调ICAM-1基因表达。

2 小结

白芷的有效成分主要是通过抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞转移、提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、促进自噬等发挥抗肿瘤作用。目前，关于白芷有效成分对抗肿瘤的研究主要是细胞体外研究和动物体内研究，在临床应用的研究很少，而且在机制方面的研究也还不够深入，因此于白芷有效成分在抗肿瘤方面的作用及机制仍待进一步深入研究。