黄芪注射液联合丹参注射液治疗进展期胃癌临床研究※

张文山 左东明 何淑兵 智英辉

(河北省石家庄市第一医院普外三科，河北 石家庄 050017)

胃癌是临床常见的恶性肿瘤之一，进展期胃癌是指癌组织已经浸润到黏膜下层，进入肌层或已穿过肌层达浆膜者。化疗是临床上治疗进展期胃癌的主要方法之一，但往往副作用大，不良反应多，甚至常导致部分患者不能按疗程完成化疗[1]。近年来，中医药在胃癌的治疗中取得了长足进展,根据其独特的理论体系，联合化疗治疗不仅能够显著提高临床治疗效果，而且还能减轻化疗药物的毒副作用[2-4]。2015-01—2016-07，我们在化疗基础上联合黄芪注射液、丹参注射液治疗进展期胃癌65例，并与单纯化疗治疗65例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部130例分别为河北省石家庄市第一医院消化内科(40例)、肿瘤内科(40例)及普通外科(50例)进展期胃癌住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组65例，男37例，女28例;年龄45～75岁，平均(50.97±3.12)岁;肿瘤直径3.0～5.0 cm，平均(3.75±0.53)cm；病理分型:黏液腺癌17例，乳头状腺癌13例，管状腺癌13例，印戒细胞癌11例，低分化腺癌7例，鳞状细胞癌4例。对照组65例，男29例，女36例;年龄46～78岁，平均(51.35±3.67)岁；肿瘤直径3.2～5.1 cm，平均(3.68±0.45)cm；病理分型：黏液腺癌13例，乳头状腺癌15例，管状腺癌13例，印戒细胞癌14例，低分化腺癌5例，鳞状细胞癌5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照美国国家癌症综合网(NCCN)制订的《胃癌临床实践指南》中进展期胃癌的诊断标准[5]，并均经组织病理学检查确诊。

1.2.3 排除标准 合并有其他恶性肿瘤者；1年内有过其他肿瘤相关治疗者，如化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗等；6个月内服用过可能会干扰本研究结果的药物者；入组前存在恶病质，各系统重要脏器有严重功能障碍者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规FOLFOX化疗方案治疗[5]。①第1 d，注射用奥沙利铂(江苏恒瑞药业有限公司，国药准字H20050962)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL中，静脉滴注2～3 h；注射用左亚叶酸钙(江苏恒瑞药业有限公司，国药准字H20080718)100 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中,静脉滴注1 h；氟尿嘧啶注射液(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020959)500 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注4～6 h。②第2～5 d，注射用左亚叶酸钙100 mg/m2，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中,静脉滴注1 h；氟尿嘧啶注射液500 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注4～6 h。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用黄芪注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020179)20 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日1次静脉滴注；丹参注射液(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z33020176)20 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，每日1次静脉滴注。

1.3.3 疗程 2组均以3周为1个周期，共治疗6个周期。

1.4 观察指标及方法 ①2组治疗前后均行电子胃镜及CT检测，比较肿瘤直径大小及肿瘤侵袭达肌层例数变化情况。②比较2组治疗前后血清VEGF及CEA水平变化情况，均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自北京中山生物技术公司。③比较2组治疗期间药物的毒副反应发生情况，参照世界卫生组织(WHO)化疗药物毒性反应分级标准评定：0级，无；Ⅰ级，轻度；Ⅱ级，中度，可耐受；Ⅲ级，重度，部分患者不可耐受；Ⅳ级，十分剧烈，不可耐受[5]。④2组患者均随访3年，比较生存率及生存时间的情况。

1.5 疗效标准 参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行评价[6]。完全缓解(CR)：肿瘤病灶全部消失，并保持4周；部分缓解(PR)：病灶缩小≥30%，并保持4周；稳定(SD)：病灶缩小<30%，但并不属于进展；进展(PD)：病灶较治疗前扩大≥20%或出现新病灶。以CR+PR例数表示有效，SD+PD例数表示无效。

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2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后血清VEGF及CEA水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后血清VEGF及CEA水平变化比较

由表2可见，治疗组治疗后VEGF及CEA水平与本组治疗前比较均降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组治疗后VEGF及CEA水平均明显低于对照组治疗后(P<0.05)。对照组治疗后VEGF及CEA水平虽也有下降趋势，但差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后肿瘤直径及侵袭达肌层例数变化比较 见表3。

表3 2组治疗前后肿瘤直径及侵袭达肌层例数变化比较

由表3可见，治疗组治疗后肿瘤直径及侵袭达肌层例数与本组治疗前及对照组治疗后比较，肿瘤直径缩小，侵袭达肌层例数减少，差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗后肿瘤直径及侵袭达肌层例数虽也有一定改善，但与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗期间药物毒副反应发生情况比较 见表4。

表4 2组治疗期间药物毒副反应发生情况比较 例

表4数据经Ridit分析比较显示，2组治疗期间药物毒副反应发生情况比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组轻于对照组。

2.5 2组随访3年生存率及生存时间比较 见表5。

表5 2组随访3年生存率及生存时间比较 例

由表5可见，2组3年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但2组生存时间比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组生存时间长于对照组。

3 讨 论

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，死亡率很高,据WHO统计中晚期胃癌患者的5年生存率不足20%[7]。VEGF及CEA是判断进展期胃癌疗效和进展的重要指标，VEGF主要由肿瘤细胞及肿瘤基质细胞分泌，是具有促进异常血管过度生成、加快内皮细胞分裂作用的细胞因子，与肿瘤的血管生成有关，肿瘤周围异常血管过度生成也是恶性肿瘤的最基本病理特点[8-9]；CEA也主要是由肿瘤组织产生的一种糖蛋白，在正常人体血清中可微量存在，但有肿瘤发生时其水平可明显上升，是一个广谱性肿瘤标志物，对评估肿瘤治疗的效果、病情发展及预后具有重要的临床意义[10]。目前，进展期胃癌治疗的主要目的为改善患者的症状,延长生存时间，主要治疗方法有手术、放疗、化疗等，其中手术治疗可以提高早期患者的生存率,但大部分患者诊断时已属于中晚期,失去了手术时机,因此要想提高进展期胃癌患者的生存率,除了早期诊断、早期治疗外,手术以外的综合治疗也十分重要[11-12]。FOLFOX化疗方案是目前广泛应用于消化道恶性肿瘤的治疗方案之一,是由奥沙利铂、亚叶酸钙及氟尿嘧啶3种药物组成的化疗方案，具有疗效确切且毒副作用相对较少的优点，但仍不可避免对人体正常细胞及自身免疫系统造成不同程度的损伤，进而对患者的生活质量及治疗效果造成影响。因此，如何减轻药物毒副作用，提高治疗效果一直都是临床研究的热点[13-14]。

中医在进展期胃癌的治疗中注重整体观，认为其发生是多因素相互作用的结果，与六淫、情志、饮食、痰饮、瘀血等有关，主要是由于正气受损，阴阳失调，脏腑失和，导致气血瘀滞,毒邪蕴结，瘀积成瘤，为本虚标实之证，正气虚衰贯穿疾病的始终，邪实是病体的客观存在[15]。《内经》中有言“正气存内，邪不可干”“邪之所凑,其气必虚”，因此进展期胃癌的治疗应以扶正固本、益气活血消积为原则，治病求本，扶正祛邪，增强机体的抗病能力,才能达到治疗肿瘤的目的[16]。黄芪注射液和丹参注射液都是临床辅助治疗恶性肿瘤的常用药。黄芪注射液主要由黄芪的有效成分组成，具有益气养元、扶正祛邪的功效。丹参注射液主要由丹参的有效成分组成，具有活血化瘀、通脉养心的功效。代引海等[17]观察黄芪注射液在胃癌患者化疗中的应用效果，结果显示黄芪注射液能够明显提高化疗疗效，提高远期疾病控制率，改善机体免疫功能，减轻化疗所致的毒副作用，提高患者生活质量。樊淑梅等[18]采用丹参注射液治疗胃癌患者术后血液高凝状态，结果显示丹参注射液能够明显改善患者术后的凝血功能，降低凝血指标水平，预防术后深静脉血栓形成。现代药理研究表明，黄芪能增强肿瘤患者的免疫力，抑制肿瘤细胞增殖，并促进肿瘤细胞凋亡[19]，黄芪多糖还可显著提高脾脏中巨噬细胞及自然杀伤细胞的活性，提高小鼠抗肿瘤能力[20]；丹参酮ⅡA可通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用[21]，丹参还能改善心肌缺血和缺氧的症状，同时具有清除氧自由基、改善肿瘤患者微循环障碍、减少化疗所致的心肌损伤、促进肿瘤浸润淋巴细胞的体外扩增等功效[22-23]。

本研究结果显示，治疗组有效率明显高于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后VEGF及CEA水平均明显低于对照组(P<0.05)，肿瘤直径明显小于对照组(P<0.05)，侵袭达肌层例数明显少于对照组(P<0.05)，发生的毒副反应轻于对照组(P<0.05)，生存时间明显长于对照组(P<0.05)。提示黄芪注射液联合丹参注射液治疗进展期胃癌临床疗效确切，可明显降低VEGF及CEA水平，抑制肿瘤生长，减轻药物毒副反应，延长患者生存时间，提高临床疗效，值得临床借鉴参考。