杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗女童阴虚痰热型特发性中枢性性早熟临床观察※

罗海伶 黄晓燕 王岚萱 谢蔓芳

(海南省妇女儿童医学中心儿科，海南 海口 570206)

性早熟指性发育明显提前，具体年龄尚无明确界定，多数研究认为女孩9岁之前第二性征发育，10岁之前月经初潮，即为性早熟，饮食结构、营养过剩、雌激素环境等均可导致性早熟[1]。性早熟分为真性(完全性)与假性(不完全性)2种，女童真性性早熟指患儿早年就建立下丘脑—垂体—卵巢的正常调节功能，虽然按正常青春期顺序进行，但发育早、发育速度快，多数为原因不明的特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[2]。ICPP女童后期生长发育滞后于正常女童，给患儿和家长带来不良心理影响，严重影响患儿的正常生活和学习，甚至会导致自闭或抑郁等心理疾病[3]。女童ICPP的治疗目的是阻止性发育，使已发育的第二性征消退，抑制骨骺闭合，提高成年身高，消除患儿的不良影响，常用药物有孕激素、促性腺激素释放激素(GnRH)、达那唑、生长激素等，GnRH类似物是首选药物，但价格昂贵，且对生育力的远期潜在危险仍未明确，限制了其临床应用[4]。中医对内分泌有很好的调节作用，对内分泌代谢疾病防治有着精辟论述，中西医结合治疗女童ICPP引起临床广泛的关注[5]。2017-07—2019-06，我们在注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗基础上应用杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗阴虚痰热型ICPP女童47例，并与单纯应用注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗47例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《性早熟诊疗指南(试行)》[6]中ICPP的诊断标准，①第二性征提前出现，并按正常发育顺序进展；②有性腺发育依据；③发育过程中呈现身高增长突增；④促性腺激素升高至青春期水平；⑤可有骨龄提前，但无诊断特异性；⑥CT或MRI检查排除肿瘤、中枢神经系统感染、获得性损伤、脑积水、视隔发育不全等器质性疾病。中医辨证参照《中医儿科临床诊疗指南·性早熟(修订)》[7]中阴虚痰热型诊断标准，月经来潮，乳头色素沉着，头晕目眩，口苦口渴，肢体困重，舌红少苔，或苔黄腻，脉细数或滑数。可伴双侧乳房增大，或面色潮红，或盗汗，或腰痠，或耳鸣，或急躁易怒，或五心烦热，或梦交，或有阴部潮湿等。

1.1.2 纳入标准 ①符合以上西医诊断标准和中医辨证分型标准；②年龄4～12岁女童，既往未用过促性腺药物治疗；③本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患儿监护人自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①中枢性神经系统器质性病变所致的中枢性性早熟；②甲状腺功能减退等因素导致的真性性早熟；③外源性性激素类药物或食物导致的性早熟；④已接受其他药物治疗者；⑤不完全性性早熟者；⑥合并严重心、肝、肾等功能障碍者；⑦精神疾病或严重认知功能障碍者；⑧拟纳入或已纳入其他临床研究者；⑨研究期间失访、期间自行服药，无法获得准确数据者。

1.2 一般资料 全部94例均为我院儿科门诊患儿，按照随机数字表法分为2组。对照组47例，年龄5～11岁，平均(8.27±2.03)岁；病程3～12个月，平均(8.97±2.46)个月；骨龄提前(1.01±0.54)年。治疗组47例，年龄5～11岁，平均(8.13±1.97)岁；病程2～12个月，平均(8.73±2.38)个月；骨龄提前(1.14±0.48)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田药品工业株式会社大阪工厂，国药准字J20150109)治疗。初始剂量80～100 μg/kg深部肌肉注射，根据患儿生长速率、第二性征发育程度调整剂量，最大剂量<3.75 mg/d。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗。药物组成：熟地黄24 g，山药12 g，山茱萸12 g，茯苓9 g，牡丹皮9 g，泽泻9 g，枸杞子9 g，菊花6 g，浙贝母5 g，瓜蒌3 g，天花粉3 g，陈皮3 g，桔梗3 g。阴虚甚者加生地黄、玄参清热凉血滋阴；热甚者加石膏、知母清热生津；痰甚者加胆南星、莱菔子行气燥湿化痰；耳鸣者加青葙子、磁石清肝益肾。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、中、晚3次分服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标及方法 治疗前后抽取患儿空腹肘静脉血，离心后取血清，①比较2组患儿治疗前后性激素卵泡刺激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)水平变化，以及胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平变化。均采用放射免疫法检测，试剂盒购自上海信帆生物科技有限公司。②检测2组患儿治疗前后骨代谢指标Ⅰ型原胶原N-端前肽(P1NP)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)水平，采用电化学发光法测定，试剂盒购自北京科瑞美科技有限公司。③采用超声检查2组患儿治疗前后子宫容积、卵巢平均容积、最大卵泡直径。

1.5 疗效标准 显效：患者临床症状体征消失，乳房恢复正常，血性激素、子宫卵巢超声结果等均显示正常；有效：患者临床症状体征均较治疗前好转，乳房有所缩小，性激素和子宫卵巢超声指标有所改善；无效：未达到有效标准[8-9]。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后FSH、LH、E2及IGF-1水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后FSH、LH、E2及IGF-1水平比较

由表2可见，2组治疗后FSH、LH、E2及IGF-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后P1NP、N-MID水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后P1NP、N-MID水平比较

由表3可见，2组治疗后P1NP、N-MID水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后子宫容积、卵巢平均容积及最大卵泡直径比较 见表4。

表4 2组治疗前后子宫容积、卵巢平均容积及最大卵泡直径比较

由表4可见，2组治疗后子宫容积、卵巢平均容积及最大卵泡直径均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

3 讨 论

ICPP是引起儿童青春期发育提前的内分泌疾病，近年来发病率明显升高。流行病学研究显示，目前上海地区的儿童ICPP患病率为1%左右，仅次于肥胖症，占儿童内分泌疾病的第2位[9]。ICPP的发生意味着儿童在心智未成熟时，性器官已发育完全，因此带来心理困惑和情感冲动导致患儿行为异常，注意力不集中，多动，影响其生活和学习[10]。ICPP还可导致骨骼过早发育，提前生长，骨骺闭合加速，致使儿童身高发育停滞，成年后身高低于同龄人。因此，及时识别、尽早治疗ICPP至关重要[11]。GnRH是治疗ICPP的首选药物，临床研究显示其可降低促性腺激素分泌和释放，控制性发育进程，延缓骨骺闭合，但仍存在过程缓慢、远期并发症不明确等缺点[12]。

中医学并无ICPP病名，古代医学文献记载较少，其症状、体征类似于中医学经来过早、月经早发等证。《内经》即有对月经的记载，《素问·五脏别论》指出女子胞为“奇恒之府”，是产生月经的脏器。《素问·上古天真论》指出“女子……二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”，明确指出正常女子14岁左右开始来月经，月经的产生是在肾气、天癸盛前提下，脏腑、经络活动的结果，为现代中医所倡导的肾气—天癸—冲任脉生殖生理轴奠定了基础。《陈素庵妇科补解·调经门》云“女子二七而天癸至，月水之生，洵非一朝一夕，盖积五千余日，而后血始充满，满则溢……夫五千余日之内，襁褓乳食者数年，孩提抱哺者又数年，所受水谷之精气，以聚为阴血者无几。必至二七，然后肾脏内所受五脏六腑之精蓄极而通，积满而溢，任主胞胎，斯时则脉通……冲为血海，斯时则脉盛(血海满故月事以时下也)”。《傅青主女科》亦指出“经水出诸肾”。肾气盛，在天癸作用下，冲任脉始能通盛，月事以时而下。中医学认为，天癸即肾之阴精，由先天之气蓄积至一定时间而发动。现代儿童因为生活条件优越，过食膏粱厚味，又因小儿“脾常不足”，其脾胃功能尚未健全，脾弱则运化失调，久而化湿，聚湿成痰，脾虚痰热内生，耗阴动火[13]。加之小儿生理上脏腑娇嫩，形气未充，肝常有余，肾常不足，又因环境、饮食、药物等影响及自身脏腑功能改变，均可能导致阴阳平衡失调，肾阴不足，阴不济阳，相火偏亢，而致天癸早至[14]。因此，ICPP患儿常表现为阴虚痰热的复杂证候类型，治宜滋补肝肾，清热化痰。

杞菊地黄丸出自《医级》卷八，滋肾养肝；贝母瓜蒌散出自《医学心悟》，清热润燥化痰。本研究应用杞菊地黄丸与贝母瓜蒌散合方治疗，方中熟地黄、枸杞子滋阴补肾，养血补肝，填精益髓；山药补益脾胃，生化气血，助熟地黄滋补阴血；山茱萸补养肝肾，强健筋骨，固涩精气；泽泻可泄熟地黄浊腻壅滞；茯苓渗湿健脾，既能助山药补气健脾益肾，又使山药固脾不恋湿；牡丹皮清虚热；菊花清热益阴；瓜蒌、贝母清热化痰；天花粉润燥生津，清热化痰，助瓜蒌化痰；陈皮理气化痰，使气顺痰消；桔梗宣利化痰。全方诸药相互为用，滋阴不助痰，化痰不伤阴。

现代医学认为，女童ICPP主要是特定因素引发下丘脑—垂体—性腺轴功能提前激活，继而刺激腺垂体分泌LH和FSH，导致卵巢分泌E2和第二性征提前出现，其核心是促性腺激素释放激素脉冲释放增加[15]。IGF除作用于体细胞外，还对促性腺激素释放激素具有调节作用。基础研究显示，IGF-1可上调GnRH mRNA表达水平，采用IGF-1干预的幼鼠血浆LH水平增加[16]。临床研究显示，ICPP患儿外周血中IGF-1水平显著升高[17]。这些结果均提示，IGF-1可能参与ICPP的调控过程。本研究结果显示，2组治疗后FSH、LH、E2及IGF-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。提示杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗可改善ICPP患儿激素水平，降低IGF-1表达可能是其重要作用机制[18]。研究显示，ICPP患儿因为性激素分泌过早和过量，骨代谢速度明显增强，N-MID由成骨细胞产生，参与机体骨质代谢[19]。P1NP是成骨细胞在生成Ⅰ型胶原纤维前，在内肽酶作用下切除羧基端前肽转变而成[20]。本研究结果显示，2组治疗后P1NP、N-MID水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。提示杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗可抑制患儿成骨细胞功能，改善患儿骨代谢水平。

女童的子宫和卵巢发育在儿童期非常缓慢，进入青春期后性激素分泌增加，促进卵巢和卵泡发育，因此卵巢、子宫容积增大是判断ICPP的重要依据。有研究显示，子宫容积对ICPP的诊断价值高于骨龄，建议应早期完善子宫超声检查[21]。本研究结果显示，2组治疗后子宫容积、卵巢平均容积及最大卵泡直径均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，结果与临床效果观察一致。

综上所述，杞菊地黄丸合贝母瓜蒌散治疗阴虚痰热型ICPP女童，可降低IGF-1水平，改善性激素水平和子宫卵巢超声指标，抑制成骨细胞活性，提高临床有效率，值得临床推广应用。