急性冠脉综合征患者血清ANGPTL3与炎症激活、糖脂代谢紊乱的相关性研究

罗庭，周小雁，罗平，王浩

急性冠脉综合征（ACS）是在血管切应力快速变化、应激、炎症反应过度激活等影响下，不稳定动脉粥样硬化斑块侵袭或破裂，继发以血栓形成为基础的临床复杂综合征，包括不稳定心绞痛（UA）和急性心肌梗死（AMI）[1,2]。动脉粥样硬化斑块的形成与破裂是急性冠脉综合征的重要病理基础，炎症反应激活、糖脂代谢紊乱在动脉粥样硬化斑块形成的过程中起着重要作用[3-5]。因此，寻找与糖脂代谢、炎症激活相关的新型生物标记物，对早期诊断、评估急性冠脉综合征、病情程度和预后转归等具有一定的临床应用价值。近年研究发现，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）主要在脂质代谢方面发挥重要的调节作用，参与多种代谢相关疾病的发生发展如脂质紊乱、胰岛素抵抗、胰岛素分泌功能失衡、血管生成紊乱等[6-8]。因此，本研究拟进一步探讨在临床常见的ACS患者中，血清ANGPTL3在UA和AMI患者中的表达水平是否存在差异；其次，ACS患者血清ANGPTL3含量是否与炎症反应激活程度、糖脂代谢紊乱程度具有一定的关联性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年6月至2019年6月于成都市第一人民医院心内科行冠状动脉（冠脉）造影检查的ACS住院患者，包括不稳定心绞痛组（UA，n=29），其中男性16例，女性13例，年龄45～73（60.34±7.27）岁，合并高血压17例，合并糖尿病18例；急性心肌梗死组（AMI，n=31），其中男性15例，女性16例，年龄42～75（60.96±6.66）岁，合并高血压18例，合并糖尿病19例；对照组（Control）选取同期冠脉造影检查阴性患者30例，其中男性16例，女性14例，年龄44～72（60.17±5.75）岁，合并高血压15例，合并糖尿病16例。本研究中ACS的主要诊断依据是2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》和2007年《不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断与治疗指南》；排除标准主要包括：稳定性心绞痛、急性感染性疾病、自身免疫性疾病、严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、精神疾患或合并其他内分泌疾病（如垂体疾病、肾上腺疾病、甲状腺疾病）等。此外，收集所有患者的性别、年龄、吸烟饮酒史、糖尿病和高血压等病史资料。

1.2 方法

1.2.1 血清ANGPTL3水平的检测所有患者空腹采肘静脉血5 ml，离心分装血清，所有血清样本必须避免反复冻融，以免影响样本质量及后期指标的检测结果。本研究采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测所有患者血清ANGPTL3水平，检测试剂盒购买自ELK Biotechnology，具体检测步骤均按照试剂盒说明书。

1.2.3 血清炎症指标的检测患者空腹采肘静脉血5 ml，静置30 min后，离心10 min，转速3000 rpm，将上清分装至干净的EP管内，-80℃冰箱内保存备用。根据试剂盒说明书操作步骤，采用ELISA检测所有患者炎症指标超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）和白介素-6（IL-6）的水平。

1.2.4 糖脂代谢指标的检测糖脂代谢指标由检验科统一检测，检测指标主要包括空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；ACS患者血清ANGPTL3水平与炎症指标、糖脂代谢指标的相关性采用Pearson分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料三组患者的年龄、性别构成比例、吸烟史、饮酒史、合并高血压病、糖尿病比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 三组患者血清ANGPTL3水平的比较Control组患者血清ANGPTL3水平为（21.77±2.92）μg/L，UA和AMI组患者血清ANGPTL3的浓度均高于Control组，而AMI组升高更为明显，分别是（45.55±2.97）和（61.61±3.89）μg/L（P均＜0.001，表2）。

2.3 三组患者血清炎症指标水平的比较Control组患者血清炎症因子hs-CRP、TNF-α和IL-6的水平分别为（1.14±0.26）mg/L、（2.02±0.13）μg/L和（4.77±0.39）ng/L，而UA和AMI组患者血清hs-CRP、TNF-α和IL-6的浓度均高于Control组，AMI组升高更为明显（P＜0.001，表2）。

表1 三组患者的一般临床资料比较（n，%）

表2 三组患者血清ANGPTL3、炎症和糖脂代谢指标水平比较

2.4 三组患者糖脂代谢指标水平的比较Control组患者空腹血糖FPG为（5.27±0.26）mmol/L，而UA和AMI组患者FPG均高于Control组（P＜0.001），AMI组升高更为明显（P＜0.001）。此外，Control组患者的TC、TG和LDL-C分别为（3.95±0.71）、（1.06±0.41）和（2.21±0.53）mmol/L，UA和AMI两组患者均明显升高（P＜0.001），且AMI组升高更为明显（P＜0.001）。而与Control组相比较，UA和AMI组的HDL-C降低（Control组：（1.42±0.27）mmol/L；UA组：（1.01±0.14）mmol/L；AMI组：（0.72±0.15）mmol/L），AMI组患者降低更为明显（P＜0.001，表2）。

2.5 ACS患者血清ANGPTL3水平与炎症、糖脂代谢指标之间的关系ACS患者血清ANGPTL3水平与炎症因子hs-CRP、TNF-α和IL-6呈正相关，相关系数分别为0.603、0.890和0.793，差异具有统计学意义（P均＜0.001）。此外，ACS患者血清ANGPTL3浓度与糖脂代谢指标FPG、TC、TG和LDL-C呈正相关，相关系数r分别为0.706、0.729、0.756和0.736；而与HDL-C呈负相关，相关系数r为-0.828（P均＜0.001）。

3 讨论

众多研究发现，慢性炎症反应过度激活、糖脂代谢紊乱是冠脉内粥样硬化斑块形成发展、侵袭和破裂，导致临床发生急性冠脉综合征的重要病理基础[3-5]。越来越多研究结果显示，检测血清中炎症标志物、糖脂代谢相关标志物等在判断动脉粥样硬化形成与严重程度、预测心血管风险等方面具有重要的临床应用价值[9-12]。因此，在检测传统危险因素的基础上，寻找与糖脂代谢、炎症激活相关的新型生物标志物将会更有利于判断、评估动脉粥样硬化性心血管疾病的病情情况，为临床早期干预、治疗动脉粥样硬化相关心血管疾病提供预警和依据。

近年来发现的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）主要表达在人类肝脏组织，小鼠肝脏、肺脏和肾脏，大鼠的肝脏和肾脏组织内[13-15]。Mohamed等研究发现与非肥胖者相比较，肥胖患者血浆ANGPTL3浓度显著升高；且与非2型糖尿病患者相比较，ANGPTL3在2型糖尿病患者血浆中的表达水平显著升高[16]。研究发现与对照组患者相比较，非酒精性脂肪性肝炎患者血浆ANGPTL3的表达显著升高，且与胰岛素抵抗评价指标呈正性相关[17]。综上可见，继续深入探讨ANGPTL3在脂质代谢、糖代谢紊乱相关疾病中的重要作用，有可能使其成为临床内分泌代谢相关疾病的重要治疗靶点或重要生化标志物之一。本研究结果显示在UA和AMI患者中，血清ANGPTL3水平较对照组显著升高，且AMI升高更为明显；其次，ACS患者血清ANGPTL3水平与炎症因子（hs-CRP、TNF-α、IL-1β和IL-6）呈正相关，提示血清ANGPTL3与ACS患者过度激活的炎症状态密切相关；另外，ACS患者血清ANGPTL3浓度与糖脂代谢指标（FPG、TC、TG和LDL-C）呈正相关，而与HDL-C呈负相关，提示血清ANGPTL3水平在一定程度上反应ACS患者的糖脂代谢紊乱严重程度。黄志明等最近研究发现，冠心病（CHD）患者血清中ANGPTL3较冠脉造影阴性者也显著升高，与本文研究结果一致；此外，还发现血清ANGPTL3水平与冠脉狭窄程度密切相关，血清ANGPTL3在3支病变组中升高最为显著，且Gensini积分越高，血清ANGPTL3水平越高[18]。究其原因，ANGPTL3可能通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，促进血管平滑肌细胞的增殖，增加泡沫细胞的数量，从而促进脂质代谢类疾病如动脉粥样硬化的发生发展[19-22]。由此可见，作为新型生物标记物ANGPTL3，与急性冠脉综合征患者的炎症激活程度、糖脂代谢紊乱程度均有一定的相关性，且与冠心病患者的冠脉狭窄程度密切相关，在评估冠心病病情严重程度、预估病情演变发展、ACS发病风险等方面具有重要的临床应用价值。

综上，在传统危险因子检测的基础上，联合检测血清ANGPTL3水平可在相应范围内评估ACS患者的炎症反应激活程度、糖脂代谢紊乱程度和冠脉狭窄程度，对于临床评价ACS患者的预后转归也具有相应的临床价值。本研究仍有待进一步地深入探讨，未来需扩大样本量、进行多中心的前瞻性研究，完善检测血清ANGPTL3在ACS患者中的稳定性、特异性和灵敏度等，可进一步评价ANGPTL3与ACS患者心血管事件发生率等的关联性等。