心外膜脂肪体积与冠心病及再发不良心血管事件的相关性研究

高志红，冯晓阳，孙锋，樊一萌，刘俊霞，袁宁璐

目前由于不健康的生活方式及人们生活水平的提高、生活压力的增大，肥胖人群越来越多，与肥胖相关的疾病也逐年增加。研究发现肥胖是心血管疾病的独立危险因素，与心肌梗塞及致死性心血管事件相关，尤其是内脏型肥胖与冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发生、发展密切相关[1-3]。与非肥胖患者进行比较，内脏型肥胖患者冠状动脉（冠脉）粥样硬化进展更快，发生急性心肌梗死机率更高[4]。心外膜脂肪（EAT）作为内脏脂肪的一部分，与冠脉粥样硬化发生发展及狭窄程度之间的关系越来越受到研究者关注[5,6]。由于心外膜脂肪和心肌之间无隔膜，直接作用于心肌及冠脉，并且心外膜脂肪组织具有内脏脂肪的功能，可以通过内分泌、旁分泌机制产生多种生物活性物质从而参与了冠脉粥样硬化过程，无论在解剖还是在功能上EAT都与冠心病关系密切。目前尚无关于心外膜脂肪体积（EATV）与冠心病再发不良心血管事件的相关报道，本文研究旨在发现EATV与冠心病及冠心病再发不良心血管事件关系，从而为冠心病的临床治疗及判断预后提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象及分组收集2017年2月至2018年2月于河北医科大学第二医院心内科住院的冠心病患者148例，其中男性88例，女性60例，年龄34～88（61.87±8.38）岁。所有患者均行冠脉CTA及经皮冠脉介入治疗术，两种检查方法间隔至少一周。入组标准：患者有明显胸闷、胸痛症状，临床资料完整者；排除标准：图像质量不佳或患者不配合者；有严重肝肾功能损害或造影剂过敏不能行冠脉CTA检查者；既往行冠脉支架或搭桥术、存在严重瓣膜疾病，心包积液或伴有明显消耗性疾病（如恶性肿瘤）等。根据EATV中位数[7]128.02 cm3为界将研究对象分为两组，低EATV组74例，高EATV组74例。

1.2 研究方法

1.2.1 收集患者一般临床资料及实验室指标查阅入组研究对象病历，记录患者性别、年龄、身高、体重，根据身高、体重计算体质指数（BMI）；记录患者高血压、糖尿病及高脂血症病史，家族史、抽烟史及用药情况；同时查看实验室检查并记录患者空腹血脂如三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白情况，以上病例不完整者在随访过程中询问进一步补充。

1.2.2 冠脉CTA扫描、EATV测量方法应用Philips256层螺旋极速CT（Brilliance iCT）进行扫描，扫描范围为主肺动脉水平至心脏膈面，经肘静脉注入对比剂（碘海醇，350 mgI/ml）50～80 ml，注射速率为4.5～5.5 ml/s，造影剂注射完后以相同流率注入生理盐水40 ml。扫描时患者屏气，团注跟踪触发，触发阈值为100 HU，兴趣区位于降主动脉，采用回顾性心电门控方法进行薄层重建，重建层厚0.9 mm，间隔 0.6 mm，重建不同时相心脏容积数据，选择最佳时相心脏容积数据传送至西门子Syngo MMWP（VE32B）后处理工作站，由一名具有中级职称或以上资质的医师在不知道患者冠脉硬化程度情况下，应用Volume半自动测量软件，手动诸层勾勒EAT范围，间隔3～5 mm，脂肪阈值设定为-190～-30 HU，Volume软件自动识别出符合阈值的脂肪组织并计算EATV。EAT在CT上表现为心肌表面和心包脏层之间范围（图1～2）。

图1 A冠脉CTA原始轴位图像上勾画心外膜轮廓，图像中粉色虚线处为心外膜轮廓；B通过Volume软件计算出彩色范围内的心外膜脂肪体积（设定密度值为-190 HU～-30 HU），粉色面积代表EATV

1.2.3 冠脉狭窄程度量化根据美国心脏学会（AHA）冠状动脉分段法，采用Gensini积分[8]系统对所有冠脉病变的血管狭窄程度定量评分。 狭窄程度以每支血管病变最严重处为评定标准，狭窄直径在1%～25%的为1分；狭窄直径在26%～50%的为2分；狭窄直径在51%～75%的为4分；狭窄直径在76%～90% 的为8分；狭窄直径在91%～99%的为16分；血管完全闭塞的为32分。再根据冠脉分支的不同分段将以上所得到的分乘以以下系数：左主干病变×5；左前降支近段病变和左回旋支近段病变×2.5；左前降支中段×1.5；右冠近、中、远段、右冠后降支、左前降支远端、第一对角支、钝缘支、左回旋支远段及后降支均×1，其它分段×0.5。最终所有病变评分总和为患者的冠脉病变狭窄程度总Gensini 积分。

1.2.4 随访情况本研究主要采用前瞻性队列研究，分析EATV与冠心病预后的影响。随访开始时间为患者出院时间，终止时间为2019年4月，被试者随访时间为12～18个月，平均随访时间为（16.98±6.26）月，随访间隔周期为1个月，随访终点事件为再发不良心血管事件，主要指死亡、发生急性冠脉综合征、冠脉血运重建及需要住院治疗的心力衰竭。

1.3 统计学方法通过SPSS 22.0软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。应用线性相关性分析EAT与冠心病其它危险因素的关系。应用Kaplan-Meier法评估ACS患者生存曲线，Log-rank检验比较两组间生存时间的差异。所有的检验均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较EATV不同分组之间冠心病常见危险因素分析结果显示性别、年龄、高血压、家族史、吸烟史、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白在组间差异无统计学意义（P均＞0.05），而BMI和糖尿病在两组之间差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。相关性分析显示EATV与BMI呈正相关（r=0.590，P＜0.01），EATV与糖尿病无显著相关性（r=-0.037，P＞0.05）。

2.2 两组Gensini评分结果比较高EATV组Gensini评分（35.01±17.25）明显高于低EATV组（50.98±19.55），两组间Gensini评分差异有统计学意义（t=-5.271，P=0.000），相关性分析显示EATV与Gensini评分呈正相关（r=0.418，P＜0.01）。

2.3 两组冠心病患者再发不良心血管事件结果分析所有患者平均随访时间为（16.98±6.26）月，低EATV组冠心病患者再发不良心血管事件27例（31.1%），其中1例猝死，8例发生急性心肌梗死（6例冠脉支架置入手术，2例行冠脉旁路移植手术），18例发生不稳定心绞痛（7例口服药物治疗，9例行冠脉支架置入手术，2例行冠脉旁路移植手术）再次住院治疗。高EATV组冠心病患者再发不良心血管事件45例（60.8%），其中猝死5例，18例因急性心肌梗死行住院手术治疗（5例行冠脉旁路移植术，13例行冠脉支架置入手术），8例发生急性心力衰竭，14例因发生不稳定心绞痛（8例口服药物治疗，5例行冠脉支架置入手术，1例冠脉旁路移植术）再次住院治疗，为提高患者生存时间，改善预后，所有患者根据不同的危险分层依据《冠心病康复与二级预防中国专家共识》[9]进行了不同的干预措施。应用Kaplan-Meier法评估ACS患者再发不良心血管时间的生存曲线，生存曲线显示低EATV组冠心病患者生存时间较高EATV组高（图2）；Log-rank检验结果显示两组间生存时间差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 两组患者一般临床资料比较

图2 生存曲线 高EATV组与低EATV组之间的生存曲线分析，高EATV组生存时间低于低EATV组

3 讨论

近年来，冠心病的发病率及死亡率有明显逐年上升的趋势，其高发病率、高致残率、高死亡率及复发率，严重危害人们生活质量，因此寻找出冠心病的危险因素及控制再发不良心血管事件的发生尤其重要。研究表明心外膜脂肪组织与冠心病危险因素之间有显著相关性[10-12]。张晗晖等[13]通过对社区人群EATV研究表明，EATV与腰围、BMI、年龄存在正相关，本研究发现不同EATV组之间BMI存在显著性差异，且呈正相关，与之研究结果一致，说明除局部EAT因素外，全身体脂分布也参与了冠脉病变的发生、发展；同时本研究发现糖尿病在高EATV组与低EATV组之间有显著性差异，这与祁荣兴[14]、Groves等[15]研究结果相符合，笔者分析其机制可能为肥胖引起脂肪细胞肥大，增加了胰岛素抵抗，炎性细胞因子释放增多，全身的炎症反应受到影响，参与了冠脉粥样硬化的发生。而此次相关性分析显示糖尿病和EATV之间无相关性，可能是由于样本量较少所致，需在今后的研究中增大样本量进一步研究。

有关EAT参与冠心病发病确切机制尚不明确，通常认为EAT通过旁分泌机制分泌具有多种生物活性分子，如白细胞介素、抵抗素、肿瘤坏死因子等，这些因子影响机体能量代谢、血管炎性反应，通过内皮功能障碍、平滑肌细胞的局部增殖以及通过凋亡和新生血管形成增加斑块的不稳定性，在局部加速动脉粥样硬化进程[16-18]；最近研究发现整合miRNA和冠心病患者EAT的全基因组分析显示，EAT参与抗原表达、趋化因子信号和炎症的基因上调[19]。Yang等[20]通过对188例冠心病患者研究证实，EAT厚度及体积与冠脉狭窄严重程度呈明显正相关。王治愚等[21]对临床诊断冠心病的138例患者研究显示，EATV与冠心病的存在及冠脉狭窄程度呈显著正相关，是冠心病风险的预测因子。本研究通过对148例冠心病患者应用螺旋CT对EATV的测量研究证实EATV大小与冠脉狭窄程度之间的相关性，EATV越大者评价冠脉狭窄程度的Gensini积分越高，与之前学者研究结果相一致，说明EATV的准确测量对冠心病严重程度的判断具有很大价值，同时，CT测量EATV有较高的准确性和可重复性，较MRI成本低，并且准确性高于超声测量EAT厚度。

Tanindi等[22]研究发现心外膜脂肪厚度的增加可以独立预测心脏不良事件，包括心肌梗死和心血管疾病死亡。Cheng等[23]通过对232例冠心病患者随访4年研究发现与未发生心血管事件的患者相比，EAT在新发生心血管事件的患者中体积较大，EATV的量化对不良心血管事件有预测价值。本研究发现高EATV组冠心病患者再发不良心血管事件发生率高于低EATV组，与以上研究结果相一致，提示EAT不仅参与了冠脉粥样硬化的形成，在疾病进展过程中发挥了很大作用。通过Log-rank检验发现两组的生存时间差异有显著性，高EATV组冠心病患者平均生存时间较低，EATV不仅对预测再发不良心血管事件有帮助，同时对于患者远期生存状况具有一定预测价值，从而为后期临床治疗及预防再发不良心血管事件提供潜在新的靶点。

本研究不足之处在于所选研究对象均为冠心病患者，无对照组比较。同时所有冠心病患者随访时间较短，随访过程中容易出现失访情况。

总之，本次研究发现，EATV与BMI、Gensini积分呈正相关，高EATV组冠心病患者再发不良心血管事件发生率高，且其生存时间较低EATV组短，因此EATV可成为临床冠心病预防和治疗的新靶点。