基于“肺与大肠相表里”理论探讨益生菌辅助治疗儿童哮喘的系统评价及meta分析

杨福双 曹方 郭磊 郭婷婷 王中天 孙丽平

[摘要] 目的 系統评价益生菌辅助治疗儿童哮喘的有效性和安全性，为益生菌治疗儿童哮喘提供循证医学证据。方法 以“哮喘、益生菌、儿童、随机”为主题词检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中国知网、万方、维普网和CBM数据库，搜集益生菌联合常规抗炎平喘药物为干预措施治疗儿童哮喘的随机对照试验研究，检索时间范围均为建库至2019年4月。两位研究者进行独立筛查文献、评价文献偏倚风险以及提取临床总有效率、复发率、一秒用力呼气容积（FEV1）、γ干扰素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）和不良反应指标后，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。 结果 最终纳入10项研究，共包括992例哮喘患儿。meta分析结果显示：与对照组比较，试验组临床总有效率提高（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01），FEV1增大（MD = 0.29，95%CI：0.13～0.45，P = 0.0003），IFN-γ水平升高（MD = 30.28，95%CI：26.80～33.77，P < 0.000 01），IgE水平降低（MD = -24.03，95%CI：-31.15～-16.90， P < 0.000 01），复发率降低（OR = 0.37，95%CI：0.19～0.72，P = 0.003）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（OR = 1.08，95%CI：0.49～2.39，P = 0.85）。 结论 基于目前的临床证据，益生菌辅助治疗儿童哮喘可以有效提高临床疗效和患者生活质量，降低复发率。由于纳入研究的质量偏低、样本量较少，故确切结论尚需开展更多高质量、大样本量、多中心的临床研究加以验证。

[关键词] 儿童哮喘;益生菌;肺与大肠相表里;随机对照试验;系统评价;Meta分析

[中图分类号] R725.6          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0112-06

Systematical evaluation and meta analysis of adjuvant probiotic treatment in childhood asthma based on the theory of “interior-exterior relationship between lung and large intestine”

YANG Fushuang1   CAO Fang1   GUO Lei1   GUO Tingting1   WANG Zhongtian1   SUN Liping2

1.College of Chinese Medicine， Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun   130117， China; 2.Child Care Centre， the Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Jilin Province， Changchun   130021， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of probiotics in the adjuvant treatment of childhood asthma， so as to provide evidence-based medical evidence for probiotics in the treatment of childhood asthma. Methods Randomized controlled trials of probiotics combined with conventional anti-inflammatory and antiasthmatic drugs as intervention measures in the treatment of childhood asthma were collected in PubMed， EMbase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases with the keywords “asthma， probiotics， children， random”. The searching time range was from the establishment of the database to April 2019. Meta analysis was performed with software RevMan 5.3 after independently screening the literature， evaluating the risk of literature bias， and extracting the clinical total effective rate， recurrence rate， FEV1， IFN-γ， IgE and adverse reaction indicators by the two investigators. Results A total of ten RCTs involving 992 asthma patients were included. Meta analysis results showed that： compared with control group， clinical total effective rate of experimental group improved （OR = 3.57， 95%CI： 2.41-5.30， P < 0.000 01）， FEV1 increased （MD = 0.29， 95%CI： 0.13-0.45， P = 0.0003）， IFN-γ level increased （MD = 30.28， 95%CI： 26.80-33.77， P < 0.000 01）， IgE level decreased （MD = -24.03， 95%CI： -31.15 to -16.90， P < 0.00001）， recurrence rate decreased （OR = 0.37， 95%CI： 0.19-0.72， P = 0.003）. There was no significant difference in the incidence of adverse reaction between two groups （OR = 1.08， 95%CI： 0.49-2.39， P = 0.85）. Conclusion Based on the current clinical evidence， probiotics adjuvant treatment of childhood asthma can effectively improve the clinical efficacy and quality of life of patients， and reduce the recurrence rate. Due to the low quality and small sample size of the included studies， more high-quality， large sample size， multi center clinical studies are needed to verify the exact conclusion.

[Key words] Childhood asthma; Probiotics; Interior-exterior relationship between lung and large intestine; Randomized controlled trial; Systematic evaluation; Meta analysis

支气管哮喘（以下简称“哮喘”）是儿童时期最常见的慢性呼吸系统疾病，是由多种细胞和细胞组分共同参与的气道慢性炎症疾病[1]。哮喘的发病机制极为复杂，尚未完全清晰，普遍认为与免疫、遗传、环境等因素密切相关。目前，治疗哮喘的药物主要包括肾上腺皮质激素、β2受体激动剂和胆碱受体阻滞剂[2]，但仍使哮喘的治疗处于一个被动控制和缓解的状态，并且患者在接触到过敏原后还可能发病[3]。有研究表明，过敏性哮喘的发生、发展与早期肠道菌群的紊乱关系密切，而益生菌可以调节人体肠道菌群，促进抗原降解[4]。此外，益生菌还可通过作用于促炎及抗炎因子对免疫功能进行调节[5]，因此应用益生菌治疗哮喘、鼻炎、湿疹等过敏性疾病成为了近年来研究的热点。Gutkowski等[6]应用双歧杆菌联合嗜酸乳杆菌连续治疗儿童轻、中度哮喘12周，结果发现，服用益生菌的哮喘患儿症状较前有所减轻，肺功能亦有所改善;但也有研究表明，益生菌治疗哮喘的效果并不理想，Smith等[7]在英国对1302例5岁以下的哮喘患儿进行一项随机平行对照试验，结果显示，口服6个月的益生菌并不能减少哮喘的发病率及抗生素的应用。由于不同的试验结果间存在一定的差异，且各试验存在样本量小、特异性低等问题，使益生菌治疗儿童哮喘的效应缺乏共识。本研究通过对益生菌辅助治疗儿童哮喘的临床随机对照试验（RCT）进行meta分析，以解决单个试验样本量小、可信度低等问题，系统评价益生菌辅助治疗儿童哮喘的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

以“哮喘”“儿童”“益生菌”“随机”为中文检索词，以“asthma”“pediatric”“childhood”“probiotic”“random”为英文检索词，对PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、中国知网、万方和维普网进行检索，搜集益生菌辅助治疗儿童哮喘的RCT，检索时间范围均从建库至2019年4月。此外，研究者对纳入研究的参考文献进行手工检索，以便获取完整信息。

1.2 纳排标准

纳入标准：①研究类型为RCT;②纳入对象均须为符合哮喘诊断标准;③应有明确的诊断标准及疗效评价标准;④干预措施：对照组为常规抗炎平喘药物，试验组为对照组联合益生菌;⑤主要结局指标：应含有临床总有效率、一秒用力呼气容积（FEV1）、γ干扰素（IFN-γ）、免疫球蛋白E（IgE）、复发率和不良反应等指标。排除标准：①对照组为安慰剂;②試验组中除使用规定疗法外，还采取其他疗法;③原始数据不充分或结局指标缺失;④动物实验、理论探讨及综述等文献;⑤患儿兼患有其他疾病。

1.3 文献筛查与资料提取

以NoteExpress软件对文献进行管理，由两位研究者独立筛查文献及资料提取后交叉核对，如遇分歧则通过听取其他研究者意见解决。资料提取内容：①纳入RCT的一般资料，如作者姓名、发表年份等;②研究特征：包括干预措施、样本量、疗程;③所关注的主要结局指标。

1.4 纳入研究的质量评价

按照Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入RCT进行质量评价，评价内容包括7个方面，即随机序列的产生、分配隐藏、对研究者与受试者施盲、研究结果盲法评价、结果数据完整性、选择性报道及其他偏倚。

1.5 统计学方法

本研究运用RevMan 5.3软件进行meta分析。其中，二分类变量以比值比（OR）、连续变量以均数差（MD）为效应指标，并设以95%的可信区间（CI），同时给出其点估计值，检验水准α = 0.05。异质性采用χ2检验，此外，还应结合I2定量值共同判断。在χ2检验时，若P > 0.05，I2 < 50%，说明统计学同质性较好，故使用固定效应模型（FE）进行meta分析;若P ≤ 0.05，I2 ≥ 50%，说明存在统计学异质性，故使用随机效应模型（RE）进行meta分析[8]。通过绘制漏斗图方法对纳入研究是否存在发表偏倚进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得到文献408篇，其中PubMed 22篇，EMbase 29篇，Cochrane Library 18篇，中国知网133篇，万方96篇，维普网43篇，CBM数据库62篇，其他途径5篇。最终纳入10项RCTs[9-18]，共计992例患者。

2.2 纳入研究的基本特征

文献筛选流程图见图1。纳入研究的基本资料见表1。

2.3 文献方法学质量评价

纳入的研究均采用了随机分组，其中8项研究[9-13，16-18]有具体的随机序列产生方案，包括3项研究[9-10，13]使用了正确的随机分组方法，另外5项研究[11-12，16-18]的随机分组方法存在较高风险，其余2项研究[14-15]未具体说明随机方案;所有研究均未提及分配隐藏及研究结果盲法评估，且所有研究均未进行选择性报道;仅有1项研究[13]报道了病例退出或失访情况;有3项研究[9，14，17]其他偏倚风险较低。最终，10项研究均判定为低质量文献。见图2。

2.4 meta分析结果

2.4.1 总有效率  有8项研究[10-12，14-18]报道了总有效率，meta分析异质性检验结果为P = 0.91，I2 = 0%，故在FE模型下进行meta分析。结果提示：两组的总有效率比较差异有统计学意义（OR = 3.57，95%CI：2.41～5.30，P < 0.000 01）。见图3。

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（收稿日期：2020-04-13）

[基金项目] 国家自然科学基金面上项目（81473729、819745 79）;中医药传承与创新“百千万”人才工程（岐黄工程）-王烈国医大师传承工作室;吉林省中医药管理局科技项目（2014-ZD18、2019023）;吉林省卫生计生委科技项目（2018J 106）;长春中医药大学重点学科建设项目（长中大校办发〔2019〕18号）。

[作者简介] 杨福双（1995.3-），男，长春中医药大学中医学院2018级中医儿科学专业在读硕士研究生;研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病。

[通讯作者] 孙丽平（1970.6-），女，博士，教授，主任医师，博士生导师;研究方向：中医药防治小儿呼吸系统疾病的临床与基础研究。