微生态制剂治疗儿童功能性消化不良的门/急诊处方分析

尉耘翠 都赛飞 张俐

[摘要] 目的 了解我国临床应用微生态制剂治疗儿童功能性消化不良（FD）的现状及问题，为合理应用微生态制剂治疗兒童FD提供依据。 方法 回顾性抽取全国5所三甲儿童医院（首都医科大学附属北京儿童医院、哈尔滨市儿童医院、河南省儿童医院、湖南省儿童医院、江西省儿童医院）2019年1—3月使用微生态制剂治疗儿童FD的所有门/急诊处方。同时梳理国内外微生态制剂及FD相关指南/共识，对微生态制剂治疗儿童FD情况进行调研分析。 结果 共抽取使用微生态制剂治疗儿童FD处方14 099张，其中男性占比56.43%（7956/14 099），女性占比43.57%（6143/14 099），年龄分布以1～3岁患儿占比最高，达到28.58%。处方共涉及微生态制剂17种，其中酪酸梭菌二联活菌散的处方数占比最高，达到64.65%（9115/14 099）。存在合并用药的处方占比59.69%（8415/14 099），合并使用的药物主要包括健脾消食类中成药、清热解毒类中成药、抗菌药等。超说明书用药处方发生率为27.68%（3903/14 099），主要存在超适应证、超人群、超用法用量等情况。共梳理15项国内外微生态制剂及FD相关临床指南/共识，在有效性方面，仅有2项国内的专家共识建议可以使用微生态制剂作为治疗FD的辅助用药，推荐使用的品种主要包括双歧杆菌、乳杆菌等。在安全性方面，7项指南及共识提及并总体肯定微生态制剂的安全性，但均未单独提及微生态制剂治疗儿童FD的安全性。 结论 应用微生态制剂治疗儿童FD在临床上较常见，但仍存在超说明书用药等情况，且相关循证医学证据较少，临床医生应规范其处方行为。同时，未来仍需开展大量基于儿科群体的多中心前瞻性研究，为合理应用微生态制剂治疗儿童FD提供更多支持。

[关键词] 微生态制剂;功能性消化不良;处方分析;儿童

[中图分类号] R725.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（b）-0056-06

[Abstract] Objective To understand the current status and problems of the clinical application of microecological preparations in the treatment of children with functional dyspepsia （FD） in China， and to provide the basis for the rational application of microecological preparations in the treatment of children with FD. Methods A retrospective selection of five Grade A children′s hospitals across the country （Beijing Children′s Hospital of Capital Medical University， Harbin Children′s Hospital， He′nan Children′s Hospital， Hu′nan Children′s Hospital， Jiangxi Provincial Children′s Hospital） would use microecological preparations to treat children from January to March 2019， while all outpatient/emergency prescriptions for FD were extracted. At the same time， the relevant guidelines/consensus of probiotics and FD at home and abroad were sorted out， and the treatment of children with FD by probiotics were investigated and analyzed. Results A total of 14 099 FD prescriptions for the treatment of children with microecological preparations were drawn， of which 56.43% were males （7956/14 099） and females accounted for 43.57% （6143/14 099）. The proportion of children aged one to three years was the highest， reaching 28.58%. A total of 17 kinds of microecological preparations were involved in the prescriptions. Among them， the prescription number of Clostridium Butyricum Duojun San was the highest， reaching 64.65% （9115/14 099）. The proportion of prescriptions with combined drugs accounted for 59.69% （8415/14 099）. The combined drugs mainly included Chinese patent medicines for strengthening the spleen and eliminating food， Chinese patent medicines for clearing away heat and detoxification， and antibacterial drugs. The incidence of off-label medication prescriptions was 27.68% （3903/14 099）， and there were mainly cases of over-indications， over-population， over-usage and dosage. A total of 15 domestic and foreign microecological preparations and FD-related clinical guidelines/consensus have been sorted out. In terms of effectiveness， only two domestic expert consensus suggested that probiotics can be used as adjuvant drugs for the treatment of FD. The recommended varieties mainly include double Fidobacterium， Lactobacillus， etc. In terms of safety， the seven guidelines and consensus mention and generally affirm the safety of probiotics， however none of them separately mentions the safety of probiotics in treating children with FD. Conclusion The application of microecological preparations to treat children with FD is common clinically， but there are still cases of off-label use of drugs， and there is little evidence-based medicine. Clinicians should standardize their prescription behavior. At the same time， a large number of multi-center prospective studies based on pediatric groups are still needed in the future to provide more support for the rational application of probiotics in the treatment of children with FD.

[Key words] Probiotics; Functional dyspepsia; Prescription analysis; Children

功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）又称消化不良，是以恶心、呕吐、腹胀、腹痛、餐后饱腹感等为主要症状的功能性胃肠病[1]，成人发病率为3.0%～29.2%[2]。FD是儿科常见的消化系统疾病之一，在青少年人群中的发生率为10%～27%，≤12岁儿童发生率约为4%[3-4]。儿童FD可能存在反复或持续发作，导致长期食欲不振甚至营养不良，影响患儿正常生长发育。其可能机制包括幽门螺杆菌感染、胃肠运动功能障碍、内脏高敏感性、胃肠道紊乱以及精神心理因素等[2]。目前微生态制剂在儿科FD的治疗中应用广泛[5-6]。然而，临床上微生态制剂合理使用仍存在诸多问题，如超说明书用药、多种微生态制剂的药物选择问题等。当前国内仍缺乏微生态制剂治疗儿童FD的大规模调查研究，对于其使用现状尚缺乏深入了解。因此，本研究通過调研及分析微生态制剂治疗儿童FD的门/急诊处方情况，同时系统梳理国内外相关指南/共识，为应用微生态制剂治疗儿童FD提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

处方数据来源于全国5所三级甲等儿童医院（首都医科大学附属北京儿童医院、哈尔滨市儿童医院、河南省儿童医院、湖南省儿童医院、江西省儿童医院），覆盖全国东北、华北、华中、华东四大行政区域。医院遴选需同时满足以下纳入标准：①月门诊量≥3万人次;②具备可支持处方分析的信息系统;③门/急诊药房配备≥3种微生态制剂。

1.2 方法

1.2.1 抽样方法  采用连续抽样方式，应用信息系统调研上述医院2019年1—3月使用微生态制剂治疗儿童FD的所有门/急诊处方记录。

1.2.2 年龄分组  患儿年龄按照《中国国家处方集儿童版》[7]分为五组，包括：婴儿期（<1岁）、幼儿期（1～ <3岁）、学龄前期（3～<7岁）、学龄期（7～<12岁）、青春期（12～18岁）。

1.3 判定标准

超说明书用药判定标准参考中国儿科超说明书用药专家共识[8]，以生产企业提供的药品说明书中界定的适应证、用药人群、剂量和给药途径为参考依据进行综合判定。

1.4 质量控制

由2名研究人员采用背对背方式按照药品说明书内容对处方超说明书用药情况进行判定，出现意见不统一时，首先通过双方讨论处理分歧;当讨论无法有效解决问题时，请第3名研究人员加入进行评判。

2 结果

2.1 使用微生态制剂治疗儿童功能性情况不良处方的患儿一般信息

共抽取应用微生态制剂治疗儿童FD的门/急诊处方14 099张，占同期儿童FD总处方量的34.75%（14 099/40 570）。患儿性别分布显示，男性占比为56.43%（7956/14 099），女性占比为43.57%（6143/14 099）;年龄分布显示，1～<3岁患儿占比最高，达到28.57%（4029/14 099），其次分别为3～<7岁（28.49%），<1岁（28.33%），7～<12岁（12.43%）以及12～18岁（2.18%）。见表1。

表1   使用微生态制剂治疗儿童功能性消化不良处方的患儿一般信息

2.2 微生态制剂品种分布情况

在14 099张门/急诊处方中，共包含微生态制剂17种，其中3种为基本药物，占比17.65%（3/17）。在17种微生态制剂中，酪酸梭菌二联活菌散（商品名：常乐康）的处方数为9115，占比最大（64.65%），其次为复方嗜酸乳杆菌片（商品名：益君康）（16.19%）、酪酸梭菌活菌片（商品名：常立宁）（5.06%）、布拉酵母菌散剂（商品名：亿活）（4.84%）以及酪酸梭菌活菌散剂（商品名：宝乐安）（2.74%）。见表2。

2.3 微生态制剂治疗儿童功能性消化不良的合并用药情况

合并用药分析显示，存在合并用药情况的门/急诊处方共8415张，占比为59.69%（8415/14 099）。合并使用药物的前6位包括健脾消食类中成药、清热解毒类中成药、抗菌药、抑制胃酸分泌药、渗透性泻药以及解热镇痛抗炎药，其他合并用药占比均<5%。未发现两种及以上微生态制剂联合应用的情况。见表3。

2.4 微生态制剂治疗儿童功能性消化不良的超说明书用药情况

微生态制剂平均超说明书用药的处方发生率为27.68%（3903/14 099）。其中7种药品超说明书用药的处方发生率达100%，3种药品未发现超说明书用药处方，其他药品超说明书用药处方发生率为0.28%～94.23%。其中，超用法用量的处方发生率最高，达到24.36%（3434/14 099），占所有超说明书用药处方的87.98%（3434/3903）。其次，超适应人群处方发生率为17.31%（2440/14 099），占比62.52%（2440/3903）。而超适应证的处方发生率为3.97%（560/14 099），占比14.35%（560/3903）。未见超给药途径用药处方。见表4。

2.5 临床指南/共识中微生态制剂治疗儿童功能性消化不良的汇总分析

共梳理15项国内外微生态制剂以及FD相关临床指南/共识，推荐应用微生态制剂治疗儿童FD的指南/共识相对较少。在有效性方面，仅有2项国内的专家共识建议可以使用微生态制剂作为治疗儿童FD的辅助用药，推荐使用的品种主要包括双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌等。在安全性方面，7项指南/共识提及微生态制剂的安全性，但均未单独提及微生态制剂治疗儿童FD的安全性。见表5。

3 讨论

FD是儿童常见的功能性胃肠病之一，其患病率在各地区儿童及青少年中报道均较高[24]。本处方分析结果显示，患儿男女分布大致平衡，年龄分布以1～<3岁年龄组患儿占比最高，与贾宇飞等[25]研究基本一致，提示FD在低年龄组儿童中发病率较高。

本研究发现，临床应用微生态制剂治疗儿童FD存在较高的超说明书用药比例（27.68%），这一数值略高于魏婷等[26]进行的微生态制剂门/急诊处方分析结果（26.32%）。从类型看，超用法用量是最常见的超说明书用药类型。其中，复方嗜酸乳杆菌片的超说明书用药处方数最多（占比约60%），主要原因为该药说明书中无儿童具体用法用量，其次为酪酸梭菌二联活菌散（18.32%），虽然其药品说明书中标注了儿童用法用量，但临床医生未完全按照说明书信息开具处方，可能存在用药风险。此外，儿科临床还存在超用药人群及超适应证处方，均为开具了说明书中无儿科人群用药信息或无FD相关适应证微生态制剂的处方，其原因可能为循证医学证据有限，临床医生根据成人用量或者經验用药所致。提示医生应尽量选择有儿童用法用量及相关适应证的微生态制剂，规范处方行为，避免超说明书用药的潜在风险;同时加强药师处方审核能力，完善药房处方前置审核系统，促进儿科安全合理用药。

目前，治疗FD的方法主要包括促动力药、抗酸及抑酸药、根除幽门螺旋杆菌感染等西药治疗及健胃醒脾、止泻升清、解表化湿等中药治疗，合并用药情况较常见[27]。本调研抽取的门/急诊处方中，合并用药处方约占1/2（59.69%），合并药物主要包括健脾消食类中成药、清热解毒类中成药、抗菌药物以及抑制胃酸分泌类药物等。因儿童FD的发病机制复杂，针对不同类型的患者应根据可能机制对调整治疗方案，同时注意药物间相互作用，包括微生态制剂与抗菌药物服药时间间隔等，以期快速达到治疗目的，提高患儿生活质量。

本调研的微生态制剂涉及的菌种主要包括酪酸梭菌、双歧杆菌、乳杆菌、布拉酵母菌等，与指南/共识中的推荐基本一致[9-10]，提示临床实际选药用药在一定程度上遵循指南/共识的推荐意见。此外，微生态制剂的安全性总体较好，全球范围内未见严重毒副反应，但对于免疫功能受损或有严重潜在疾病的患者仍需慎重使用。目前，关于微生态制剂可改善儿童FD症状、抑制幽门螺旋杆菌生长、减少复发率等研究普遍证据等级较低[28]，高质量循证医学证据相对较少，未来仍需开展大规模的基于中国儿童群体的前瞻性临床研究，产生高质量证据，为相关指南/共识的完善提供支撑。

本研究局限性主要体现在：样本来自5所三甲儿童医院，有一定代表性，但未覆盖基层医疗机构，调查结果可能存在偏倚。此外，调取的处方仅涉及17个微生态制剂品种，对未调研到的药品还需进一步研究。

综上，临床上应用微生态制剂治疗儿童FD的情况较常见，但超说明书用药情况比较普遍，且高质量循证医学证据较少。建议未来开展更多基于儿童人群的临床研究，推动完善药品说明书及循证指南，为微生态制剂治疗儿童FD提供更多的证据支持。

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（收稿日期：2020-04-09）