早期肝细胞癌治疗方案的选择

任丹丹，刘 娜，周路路，张 楠，李春霞，东 冰，徐光华

延安大学附属医院 感染病科，陕西 延安 716000

HCC是最常见的原发性肝恶性肿瘤，其发病率呈上升趋势。根据国际上常用的巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期标准,早期肝癌是指单个肿瘤结节直径≤5 cm, 或结节数目≤3个, 每个直径≤3 cm, 无血管侵犯及肝外转移, 肝功能Child A或B级;如单个结节直径<2 cm, 肝功能A级又称极早期肝癌。早期HCC(BCLC A期)检出率很低，但是可以得到根治性治疗，其治疗手段值得关注。早期HCC的治疗以手术切除为首选，对于部分极早期HCC患者或年龄较大合并其他比较严重疾病不适合手术的患者，消融治疗也能获得满意疗效，对于合并失代偿期肝硬化的患者，肝移植术应作为首选。然而，由于接受肝切除或局部消融治疗患者的高复发率，通过辅助治疗清除微转移或新生肿瘤来预防HCC复发也是一项医疗需求[1]。

1 肝切除术

肝切除的目的是为了充分切除受累的肝实质，并且保留足够功能的残肝以防止术后肝功能衰竭。肝功能储备良好的早期HCC是手术切除的首选适应证[2-3]。肝切除术主要有两种方式，包括腹腔镜肝切除术(laparoscopic liver resection，LLR)和开放肝切除术(open liver resection，OLR)两种。目前关于两种手术方式的选择略有争议。但是随着腹腔技术的发展，越来越多的临床研究表明，与OLR组相比，LLR组的手术时间明显缩短，手术切缘更好，术后并发症更少，住院时间更短，而且LLR和OLR的总体生存率和无复发生存率相似。所以在可选的情况下，LLR可作为首选。解剖学切除外科手术方法，即在肿瘤床附近结扎门静脉血流，应该可以减少由于微转移性疾病引起的复发率，目前关于解剖切除术(anatomic resection，AR)与非解剖切除术(nonanatomic resection，NAR)的选择未达成一致。在一项比较AR与NAR治疗HCC效果的前瞻性随机对照试验[4]中，AR组和NAR组2年内局部复发率分别为30%和59%。Li等[5]比较了AR和NAR治疗超过米兰标准的HCC的效果，结果显示，3年无复发生存率在AR和NAR组之间并无显著差异(36.5% vs 28.5%，P=0.448)，在3年总生存率中也观察到类似的结果(57.5% vs 50.3%,P=0.385)[5]。一项包含92例肝功能储备充足(15 min吲哚菁绿保留率<15%，凝血酶原时间>70%，血清白蛋白>3.5 g/dl)，无大血管侵犯的小HCC(≤3.0 cm)的研究[6]中，30例接受AR治疗，62例接受NAR治疗。就长期结果而言，两组在无病生存期或总生存期方面没有显著差异。上述研究表明，在肝功能良好的情况下，AR与NAR在无病生存期或总生存期方面没有显著差异，但是大部分HCC患者都有肝功能不同程度受损，所以在可行的情况下，手术选择上AR应该被认为是HCC患者的首选。据报道，非病毒性、孤立性肿瘤、分化良好、无严重纤维化是肝切除术后无复发生存期的有利因素。胆碱酯酶水平高，肿瘤小且无门静脉侵犯是肝切除术后复发患者长期生存的有利因素[7]。目前已有研究表明肝切除术后辅助性经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗可以延缓肿瘤复发，改善患者预后。山东大学齐鲁医院的一项研究[8]表明，分别接受2次和1次术后TACE辅助治疗患者的3年无复发生存率分别为73.0%和55.0%，而单纯肝切除术组则为29.3%。Wang等[9]探讨根治性切除术后TACE对肝细胞癌的临床价值时发现，年龄≥50岁、肿瘤大小> 5 cm或中国肝癌分期Ⅰb / Ⅱa期的患者接受辅助性TACE可以获得显著的益处。Zou等[10]的报告显示，BCLC A期HCC肝切除术后复发的独立危险因素为：术前ALT> 40 U/L、肝硬化、手术切缘<5 mm、NAR和最大肿瘤直径> 5 cm。针对具有高复发风险的患者，TACE作为HCC的肝切除术后的辅助治疗是非常有必要的。但是肝切除术后复发高风险患者的选择标准以及最佳辅助TACE次数还应该进一步研究。一项评价肝切除术联合索拉非尼治疗中晚期HCC疗果和耐受性的研究[11]表明，肝切除术后接受索拉非尼无助于中度HCC患者的总体生存(P= 0.312)。对于晚期肝癌患者，肝切除术后接受索拉非尼患者的生存期(15.0个月，95%CI: 12.3～17.7)比单独接受索拉非尼患者(8.0个月，95%CI: 5.5～10.5)的生存期长得多(P=0.024)。该研究显示中期HCC患者肝切除术后接受索拉非尼未显示临床益处。最近一项比较索拉非尼和安慰剂作为肝切除/消融后辅助治疗的3期STORM试验[12]中，索拉非尼未显示出作为辅助治疗的益处(33.3个月vs 33.7个月, HR=0.94, 95%CI: 0.78～1.13，P= 0.26)。目前不建议索拉非尼作为肝切除术后的辅助治疗。

2 肝移植(liver transplantation,LT)

LT已被广泛认为是HCC患者最有效的治疗方式，但是由于供体短缺，在我国LT多是作为补充治疗，用于无法手术切除、消融治疗以及肝功能不能耐受的患者[13]。关于LT的适应证，国际上最常用的标准为米兰标准(单个肿瘤直径≤5 cm；多发肿瘤数目≤3个、最大肿瘤直径≤3 cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯或肝外转移)，但是由于米兰标准过于严格，美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准(单个肿瘤直径≤6.5 cm；多发肿瘤数目≤3个、最大肿瘤直径≤4.5 cm、总的肿瘤直径≤8 cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯或肝外转移)应用越来越广泛。现在我国尚无统一标准，已有学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准(肿瘤直径≤8 cm，或肿瘤直径>8 cm且术前血清AFP≤400 ng/ml)、上海复旦标准(单个肿瘤直径不超过9 cm；多发肿瘤数目≤3个、最大肿瘤直径≤5 cm、总的肿瘤直径≤8 cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯)等。国内的标准扩大了肝癌LT的适应证范围，可使更多的肝癌患者因LT手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际情况。但是要使这些扩大的标准达成共识，还需要进一步研究已获得更加充分的循证医学证据。目前的供体类型包括活体肝移植(living donor liver transplantation,LDLT)和尸体肝移植(deceased donor liver transplantation, DDLT)，尽管最近的研究对DDLT和LDLT的选择仍有争议[14-15]，但是由于已故供者的严重短缺和对LT治疗肝癌的高需求，LDLT仍是主要方式。最近提出很多关于HCC患者LT的预后分析模型，最常用的预测因子包括甲胎蛋白、肿瘤大小、血管侵犯、肿瘤数量、肿瘤分化和中性粒细胞-淋巴细胞比率等。HCC患者移植前通常需要局部区域治疗，它不仅可以作为移植的桥梁，防止符合米兰标准的肿瘤进展患者退出等待名单，还可以在超过米兰标准的患者中帮助缩小肿瘤大小，使患者降级，满足米兰标准[16]。局部治疗的选择包括TACE、消融、放疗或联合治疗等。TACE是目前最常用的LT前辅助治疗。一项来自德国的前瞻性随机对照试验[17],旨在确定TACE和索拉非尼的组合是否可以改善等待LT的HCC患者的肿瘤控制，与单纯TACE相比，TACE和索拉非尼的组合并未显示出明显益处。Xing等[18]在一项评估肝移植前桥接局部区域疗法(locoregional treatment，LRT)对HCC患者长期生存获益的研究中发现，接受LRT与未接受LRT患者中位总生存期比较差异有统计学意义(86.4 个月vs 68.9 个月，P=0.01)。Lai等[19]研究发现，与LT前未进行降级治疗相比，单个LRT具有保护作用(P<0.001)，当进行2～3次治疗时仍能观察到积极的效果(P=0.02)，但在≥4个LRT的情况下(P=0.27)观察不到积极的效应。该研究肯定了≤3次的降级治疗的临床疗效。一些研究表明，使用雷帕霉素(mTOR)抑制剂如维罗莫司或西罗莫司进行免疫抑制，可能会降低LT后肝癌复发的风险。一项纳入525例LT后接受西罗莫司的HCC患者的前瞻性随机对照试验[20]表明，在LT后接受西罗莫司的HCC患者并不能改善5年以上的无复发生存期，但对3年、5年的无复发生存期和总生存期的好处是显而易见的。一项荟萃分析[21]显示，与钙调神经磷酸酶抑制剂相比，基于mTOR抑制剂的治疗使患者总生存率在1年(RR=1.07，95%CI：1.02～1.12)、3年(RR=1.1，95%CI：1.02～1.19)和5年(RR=1.18，95%CI：1.08～1.29)得到改善；mTOR抑制剂组复发率也较低(RR=0.67，95%CI：0.56～0.82)。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，最近，许多研究证实了它在降低LT术后复发风险和治疗肝癌复发方面的价值[22]。mTOR抑制剂和索拉非尼的联合使用已被认为是LT患者的新辅助治疗方法，但相关数据有限。未来的研究应该解决患者风险和利益之间平衡的问题。

3 消融

消融是一种通过化学反应、加热、冷冻、电脉冲、超声波或激光等方式破坏肿瘤靶细胞的方法。

3.1 经皮无水乙醇注射(PEI) PEI是应用于肝癌的第一种消融方法。最初的乙醇注射适应证被定义为3个或更少的肿瘤，没有一个肿瘤直径超过3 cm(3/3规则)[23]。由于射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)在总生存率、无癌生存率、肿瘤反应方面均优于PEI，所以PEI渐渐被取代。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道等高危部位，而这些特殊部位的肿瘤如果采用热消融治疗可能容易造成临近器官损伤[24]。目前，仅在因小肠反流、肿瘤与胃肠道的黏附或其他原因而无法进行RFA的情况下，PEI才是首选治疗方法。

3.2 射频消融术(RFA) RFA是一种利用电流产生的热量进行热消融的方法，是目前应用最广泛的经皮消融方法，被认为是与手术切除、LT并列的治疗直径小于5 cm的肝癌的主要方法之一[25-26]。RFA的消融直径通常为2～5 cm。随着目标区域尺寸的增加，治疗效果降低，对于直径小于3.5 cm的肝癌可获得最大效果[27]。目前对于消融切缘具体保留多少仍有争议。Liao等[28]的一项比较小型HCC靶向5或10 mm切缘的RFA 3年临床疗效的随机对照研究显示，宽切缘组(≥10 mm)和窄切缘组(≥5 mm且<10 mm)3年局部肿瘤进展率分别为14.9%、30.2%，无复发生存期分别为(31.7±12.1)月、(24.0±11.7)月。所以≥10 mm切缘的RFA治疗可降低单发小肝癌肝硬化患者的肿瘤复发风险。一项纳入203例早期肝癌(BCLC 0/A)患者的随机对照试验[29]比较了手术切除和RFA治疗小肝细胞癌(HCC)的长期疗效，RFA组的总生存率和无复发生存率显著低于肝切除组(P值分别为0.001、0.017)，RFA组的总复发率高于肝切除组(P=0.024)。该研究表明对于早期肝癌患者，手术切除比RFA可以提供更好的生存率和更低的复发率。另一项纳入120例小肝癌患者(≤3 cm)的随机对照研究[30]，比较了肝切除和RFA治疗小肝癌的不良事件和长期有效性，结果显示，RFA组和肝切除组3年无病生存率和总生存率比较无显著差异(P值分别为0.443、0.207)，但是RFA并发症发生率更低、住院天数更短。所以对于早期HCC,在≤3 cm的小HCC肿瘤患者中，推荐RFA为一线治疗。当肿瘤直径大于3 cm时，由于RFA的高度不完全切除和局部复发率，建议手术切除治疗。

3.3 微波消融(microwave ablation,MWA) MWA是指通过插入肿瘤病灶的微波消融针释放的高频(> 900 MHz，通常为2450 MHz)电磁能产生高能热量，使肿瘤中心的温度上升至100～108 ℃，肿瘤边缘部也可达52～60 ℃，从而使肿瘤组织凝固坏死而导致组织死亡。与RFA相比，MWA能达到较高的组织温度提高消融效果，缩短消融时间，还可以产生更宽的消融区，但是产生更大消融区的能力是否会转化为存活率仍然未知。MWA由于无散热效应的影响，可以用于消融邻近主要血管的肿瘤[31]。在一项共纳入93例患者的比较MWA与RFA治疗HCC效果的前瞻性双盲随机对照试验[32]中，与RFA相比，MWA的总消融时间明显缩短(12 min vs 24 min，P<0.001)。在消融的完整性和存活率方面，MWA和RFA无显著差异。MWA目前被认为是RFA可行的替代方法。Shi等[33]的报道表示,对于单发肝癌(≤3 cm)，MWA与手术切除一样有效。目前关于MWA和手术切除的随机对照试验很少，还需进一步研究。

3.4 冷冻消融术 冷冻消融术是指通过扩张导管将直径2～3 mm的多个冷冻探针插入靶区，以确保肿瘤结节的快速冷冻，再通过加热系统对低温探针进行复温，可直接引起癌细胞脱水和破裂，或破坏小血管导致癌细胞缺血缺氧间接破坏癌组织。与RFA相比，冷冻消融具有更大的消融区、可视化效果好，相对无痛，以及对大血管和胆囊没有严重的损害等优点；缺点是无法预测的消融面积(4～10 mm或更大)、需要多个探针以及因冷冻探针引起的大出血、邻近器官的冷损伤和低温休克综合征等并发症的风险[34]。越来越多的数据表明冷冻消融术是治疗肝癌的一种安全有效的替代治疗方法。一项纳入360例早期肝癌的旨在比较经皮冷冻消融与RFA治疗早期HCC疗效的多中心随机对照试验显示，与RFA相比，冷冻消融同样安全有效，5年生存率、无瘤生存率、并发症发生率相似，对于直径>3 cm的病灶，冷冻消融组的局部肿瘤进展率明显低于RFA组(7.7% vs 18.2%，P=0.041)[35]。一项来自美国的研究[36]显示，冷冻消融治疗是一种安全的治疗方法，尤其对在中央胆管结构和/或邻近的关键结构附近的肿瘤结节有特别的好处。所以在早期HCC患者中，适当使用冷冻消融术可能是一种有价值的治疗选择。

3.5 不可逆电穿孔(irreversible electroporation,IRE) IRE是一种新的消融技术，它利用高电压，低能量的直流电通过探针在细胞膜上形成(纳米孔)，当纳米孔的数量达到临界数量时，对细胞膜的损害将不再被逆转，细胞稳态被破坏，引发凋亡性细胞死亡。这种细胞死亡的方式不会留下任何痕迹，也没有其他消融技术所见的明显炎症反应[37]。与其他局部消融技术相比，IRE能够保留纤维结缔组织的结构，对于靠近胆囊肠管等部位的病变有明显优势，对于考虑血管的病变，因为没有血流沉积效应，其根治性更好[38]。Stillström等[39]纳入42例不能切除或不能通过热消融治疗的患者进行IRE治疗，结果显示，81%的治疗获得了初步成功，所有消融失败的患者均接受了再次治疗，3个月的局部复发率为3%，1年为37%。且并发症发生率低，只有2例出现严重并发症且30 d无死亡病例。Kalra等[40]的一项纳入21例HCC患者的旨在评价IRE治疗不可切除或无法进行热消融的HCC的效果和安全性的研究中，所有患者均取得技术成功，局部复发和局部肿瘤无进展生存期的中位时间分别为4个月(范围3～4个月)和7个月(范围3～30个月)，有9例患者出现并发症，未发现与手术相关的死亡。上述两项研究表明IRE是治疗无法接受热消融治疗或无法切除肝癌的有效替代方法，但是还应该需要具有严格选择标准的更大规模的前瞻性研究进一步验证。

3.6 高强度聚焦超声治疗(high intensity focused ultrasound, HIFU) HIFU是将超声波进行聚焦后，穿透到人体内，将能量密度较低的超声波汇聚至体内的肿瘤部位，利用焦点处超声波的热效应，在靶区形成60 ℃以上的高温，导致蛋白质变性及组织细胞凝固性坏死或不可逆的严重损伤，从而达到治疗肿瘤的目的。HIFU的主要优点是不使用针头穿刺，安全性较高；不足是受呼吸的影响，靶点可以移位，造成肿瘤外正常组织的损伤，也可能造成肿瘤的不完全消融。一项关于比较HIFU与RFA治疗直径小于3 cm的HCC患者效果的研究[41]显示，RFA组/HIFU组肿瘤被完全消融患者的1年和3年总生存率分别为97.4%/94.6%、81.2%/79.8%(P=0.530)，相应的1年和3年无病生存率分别为63.6%/62.4%、25.9%/34.1%(P=0.683)。该研究表明HIFU可以达到与经皮RFA相当的生存结果,可能是小HCC的安全有效方法。据报道[42-43]，HIFU与TACE联合治疗可提高不可切除的HCC患者生存率，还可以作为HCC患者LT术前的桥接疗法。与其他消融技术相比，这种非侵入性方法确实有望用于HCC治疗。但是目前关于HIFU的资料较少，需要更多的临床试验进一步研究。

3.7 激光消融(laser ablation, LA) LA是指通过将吸收的光转换为热而破坏组织的一种疗法。一项140例符合米兰标准的HCC患者接受LA或RFA治疗的随机对照研究[44]中，RFA和LA消融后平均肿瘤完全消融率分别为97.4%(95%CI：91.0%～99.3%)和95.7%(95%CI：88.1%～98.5%)。另一项旨在比较LA和RFA治疗≤4 cm的HCC效果的随机对照研究中，用LA治疗的87%病灶和用RFA治疗的93%病灶获得了完全缓解。3、6和12个月的总体局部无复发生存率具有可比性。但是，对于直径≥21 mm的病灶，LA组的复发率更高(P=0.008 1)。所以LA应该被认为是治疗直径≤20 mm肝癌的一种可行的替代方案[45]。LA的优势是比较安全，创伤小，是一种很有潜力的治疗方案，但是目前关于LA的临床试验较少，还需要更高级别的循证医学数据支持以上的研究结果。

4 小结

肝切除、LT、消融是治疗早期HCC最有效的方式。由于供肝资源的匮乏,肝切除和消融是最用常的疗法。目前最常用的消融治疗是RFA和MWA，新报道的冷冻消融术、IRE、LA也在一些临床试验中显示出良好的疗效，是未来非常有价值的治疗选择。当早期HCC患者无法行以上3种治疗方式时,TACE可作为有效的补救治疗措施。

作者贡献声明：任丹丹、刘娜负责课题设计，资料分析，撰写论文；周路路、张楠、李春霞、东冰参与收集数据，修改论文；徐光华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。