影像学技术对肝硬化临床终点事件的预测

王 亮，李永芳，张岭漪

兰州大学第二医院 肝病科，兰州 730030

肝硬化是多种慢性肝病的临床结局，肝硬化临床终点事件影响患者生活质量甚至引发死亡。对于肝硬化临床终点事件目前没有确切的描述性定义。但肝硬化患者在肝病进展的临床过程由于肝功能减退，尤其是其功能不能维持机体正常状态下以及门静脉血供系统严重障碍会导致一系列并发症[1-3]，主要包括：(1)顽固性腹水、肝肾综合征、肝性脑病、肝肺综合征；(2)门静脉高压所致食管胃静脉曲张(esophagogastric variceal, EGV)并破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)、门静脉血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)；(3)肝细胞癌(HCC)。以上事件的单一或多重出现提示肝硬化患者肝病进入临床或潜在的终末期状态，因此被视为肝硬化临床终点事件发生。其中，顽固性腹水、肝肾综合征、肝性脑病、肝肺综合征等肝硬化临床终点事件通过临床生化检测即可以达到评估及预测的目的；而对于EGVB、HCC及PVT等的临床预测则更需要依赖影像学支持。

传统诊断影像学对肝脏疾病的诊断及评估价值已经十分明确。近年来随着多种现代影像数字化技术的快速发展，基于超声、超声造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)、超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)、CT、MRI、多层螺旋CT血管成像(multislice spiral CT portography, MSCTP)、数字减影血管造影、核医学检查等为临床医生诊断评估EGVB、HCC及PVT以及形成治疗决策、疗效监测等极大地提供了预测价值。

1 影像学对EGVB的预测作用

EGVB是门静脉高压(portal hypertension, PHT)的严重结果，可引起致死性的上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding bleeding,UGIB)，是导致肝硬化患者死亡的主要原因[1-3]，部分肝硬化患者是在发生了呕血或便血才由内镜证实EGVB的存在，提示EGVB无特征性的临床症状或体征警示患者发生了UGIB。尽管内镜检查已经能较好地对EGVB进行诊断、预测出血及再出血的风险，但在患者管理的临床实践中，EGV患者很难接受定期的内镜检查。由于现代影像学具有可重复、实时性和便捷性的优势，患者的接受度也有了较大提高。

彩色多普勒超声(color doppler son- ography, CDS)和MSCTP技术对于门静脉系统形态学和血流动力学的检测具有安全经济的特点，在诊断及评估PHT方面具有一定优势。有效的预测上消化道出血发生可能性的影像学指征是门静脉主干及其属支直径的测量。一项经内镜证实存在EGVB(出血组17例)及无EGVB(未出血组13例)的回顾性研究[4]，对比CDS结果提示，出血组脾静脉内径(11.2 mm vs 1.9 mm)、血流量大于非出血组(9.7 mm vs 2.2 mm)，而血流速度小于非出血组。但超声视野有限、干扰因素多，单次检查受到操作者视觉差异和经验的影响。MSCTP可良好地显示胃左静脉，更好地了解门静脉与食管静脉建立侧支的程度。研究[5-6]认为当胃左静脉直径>5 mm时提示PHT形成，当其直径增宽超过6 mm时，提示上消化道出血的风险增加 。但MSCTP报告的精准性依赖于阅片者对门静脉及属支血管解剖情况的熟悉程度。

MRI成像对PHT的预测评估具有比超声和CT更好的诊断精度，而且无辐射。Hanna等[7]通过对部分肝病患者应用MRI成像中非对比增强的三维翻转恢复动脉自旋标记技术进行心动周期入肝门静脉血流量量化评估，依据肝体积/脾体积形态学参数和功能性参数的组合发现能够准确识别PHT。另外，通过MRI扫描可定量获取在T1驰豫时间中脾动脉血流速度，进而研究发现此血流变化与肝静脉压力梯度之间存在良好相关性。Palaniyappan等[8]在10例患者中验证得出了类似的结果。因此MRI成像不仅具有较高的分辨率与无创性特征，而且可较清楚显示血管三维空间的解剖结构，但由于检查过程需要的时间较长，要求患者有良好的耐受性。

EUS通过全面扫查PHT侧支循环建立情况，可预判EGVB发生、治疗后复发及再出血的风险，并能引导静脉曲张的治疗。凭借上述独特优势，EUS作为系统评估诊治PHT的新手段，已成为近几年的研究热点。

应用EUS根据曲张静脉的数量及直径来计算获得食管末端曲张静脉的总横断面积可用于预测EGVB风险。Miller等[9]研究证实总横断面积每增加1 cm，患者每年EGVB的危险度将增加76倍。食管壁内的静脉曲张、食管侧支静脉及穿支静脉的自然出现是PHT形成的血管病理特征表现，因此，有许多研究采用EUS清晰观察并评估上述静脉预测EGV复发的风险因子。奇静脉是EGV主要引流血管，对肝硬化EGVB危险性有预测价值。李爽等[10]得出结论：当EUS测量门静脉直径>13.6 mm、奇静脉直径>8.6 mm、脾静脉直径>9.4 mm时，EGVB发生风险明显增高。食管静脉曲张套扎术(EVL)是内镜下急诊处理的EGVB的有效手段，但EVL术后食管静脉曲张复发率较高，有鉴于此，EUS扫查可清晰了解食管侧枝静脉的数量、程度及内膜下交通支状况，对EVL术后食管静脉曲张的再复发提供有效预测价值。

尽管EUS在预测EGV出血复发方面有独特优势，但由于EUS多需麻醉医生协助进行，而且对重度EGV患者进行扫查时存在较高医源性出血风险的风险，因此提高了对检查者操作技巧的要求。

CT 能谱成像是基于瞬时双电压技术测定受检者肝尾状叶、肝左叶、肝右叶的碘浓度，进行肝内的血流动力学评估并显示具体的门静脉血管解剖结构，当PHT患者各肝叶碘浓度均低于临界值时，具有较大的出血风险，因此具有预测EGVB风险的重要功能。该技术具有无创性特征，诊断方法较为简便，且不会受到较多因素的影响，具有较高的重复性[11]。

以上各种影像学技术尚在不断的完善和提高中，这些影像技术有助于临床医生极大地提升对于EGVB相关事件及时准确的评估及治疗、乃至预后的判断。

2 影像学对HCC的预测作用

与肝硬化发生发展高度相关的HCC是我国第二位肿瘤致死病因，是严重威胁生命和健康的公共卫生问题。早期诊断、早期治疗有助于提高HCC患者的5年存活率；现代影像学的发展已在很大程度上提高了对HCC的评估[12]。国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[13]中对各种影像学检查手段对HCC的预测评估作用给予了以下几方面的概述。

超声检查是临床最常用的肝脏影像学检查方法。尤其对肝内占位性病变，常规灰阶超声不仅可早期检出，还能敏感地鉴别出肝脏占位的性质，对于恶性占位病变可观察到肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像是在灰阶超声基础上的很大提高，通过动态血流成像可更加清楚地观察到病灶内血供、病灶性质及与肝内重要血管的毗邻关系。

CEUS是近年来应用于临床的超声诊断新手段，经外周静脉注射造影剂微泡后，能够通过肺循环而进入体循环系统，可以实时地、动态地显示病灶与周围肝组织血流灌注和廓清情况，为诊断提供更多有价值的信息。可提示HCC的血流动力学变化，帮助鉴别诊断不同性质的肝肿瘤，对HCC微血管灌注的即刻评估是HCC经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中及治疗后疗效判定的重要标准。术中超声及CEUS检查能够更敏感地显示肝内直径约为5 mm的HCC，更好地协同手术治疗。多种超声技术的联合应用，对HCC精准的术前诊断、术中定位、术后评估起到重要作用。采用肝脏超声联合血清AFP检测对HCC进行早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查[13-14]。

动态增强CT和多模态MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学方法。HCC影像学诊断主要依据为“快进快出”的强化方式。目前认为多模态MRI检出和诊断直径≤2.0 cm HCC的能力优于动态增强 CT。特别是新的肝细胞特异性对比剂Gd-EOB-DTPA在临床上提高了对直径≤1.0 cm HCC的检出率以及对HCC诊断与鉴别诊断的准确性[15]。Gd-EOB-DTPA增强MRI检查显示，HCC动脉期明显强化，门静脉期强化低于肝实质，肝胆特异期常呈明显低信号，5%～12%分化较好的小HCC，肝胆特异期可呈吸收对比剂的稍高信号。基于CT和/或MRI信息的临床数据挖掘并建立融合模型有助于HCC患者治疗方案选择、疗效评价及预测等临床决策[16]。

鉴于零辐射、高分辨率、多参数成像及结合形态功能等综合成像技术能力，肝脏多模态MRI成为HCC临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术。

根据美国放射学会慢性肝病放射诊断标准[17]建议，对于那些等待肝移植但疑似肝脏病变不能仅通过超声诊断HCC的患者来说，可考虑通过MRI或多期CT筛查HCC。DSA经选择性或超选择性肝动脉成像不仅可显示HCC血管及HCC染色，还可显示HCC数目、大小及其血供情况[18]，为临床医生制订合理的个体化治疗方案提供重要参考。目前该技术更多用于HCC局部治疗或HCC急性破裂出血治疗等。

核素显像对HCC的预测也有一定的价值。其中以正电子发射计算机断层成像(PET/CT)在临床应用较普及。PET/CT通过检查病变的代谢活性来判断肿瘤良、恶性，故属于代谢学诊断。肝脏是高代谢活性器官，PET/CT的显像优势在于一次检查可评价肿瘤的恶性程度和预后[19-21]，了解有无肝内外复杂、隐匿转移灶及肝外器官转移，能更敏感、准确地评估抑制肿瘤活性的靶向药物的疗效[19-21]。近年来正电子发射计算机断层磁共振成像(PET/MRI)应运而生。一次PET/MRI检查可同时获得疾病解剖与功能信息，从而提高HCC诊断的灵敏度[22-23]。

新的技术的研发和应用永无止境。这些新的影像学技术的开发可能实现对病变组织在分子水平增殖分化的过程可视化，为临床诊断提供潜力，更将有助于HCC的早期预警。目前《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》也提出不同影像学检查各有特点，强调综合应用、优势互补、全面评估。

3 影像学对肝硬化临床终点事件——PVT的预测作用

PVT因PHT致门静脉血流淤滞形成，除此之外，血栓形成还可伸延至肠系膜上静脉、肠系膜下静脉或脾静脉；PVT延伸的严重后果可造成门静脉主干狭窄、萎缩甚至消失、继而形成门静脉海绵样变(cavernous transformation of the portal vein，CTPV)。PVT/CTPV会进一步导致肝脏供血减少，加速肝衰竭；严重阻断人肝血流时，导致难治EGVB、中重度腹胀痛、顽固性腹腔积液、肠坏死及肝性脑病等肝硬化临床终点事件。慢性局限于门静脉左右支或肝外门静脉的PVT/CTPV形成缓慢常伴有丰富的侧支循环形成，临床表现多无明显症状，容易被忽视，往往首先由影像学检查发现[24]。

通过腹部超声动态探查即可对PVT提供预测证据。有研究[25]对比了超声检查和CT扫描对PVT形成的诊断率，结果发现超声检查高达94%而CT检查仅为76%。因此提示在显示血栓形成程度方面，超声检查优于CT检查，而在区分是否存在有静脉侵袭的良性与恶性癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)形成方面超声检查和CT并无差异性，均可较准确分辨。

MRI对肝脏在动-静脉的分流和门静脉系统的血管形态方面具有独特的血流相关血管内信号成像特征。有学者对PVT诊断进行了MRI、CT、超声检查的对比研究，14例经CT和/或超声检查诊断为PVT的患者在MRI成像中均得到了确认。研究者进一步发现MRI对持续时间少于5周的、较早的PVT表现以及门静脉侧枝的血栓有更好的分辨价值[26-28]。尤其新近发展的磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)不仅可清晰显示门静脉血流及血管通畅情况、曲张静脉的分布及范围，而且增强MRA可显示肝内外门静脉血管情况[29]。因此，MRI是PVT形成的有价值的预测工具，是可代替CT的更有优势的检查方法，也较超声检查提供了更多的信息。

常规CT可显示门静脉充盈缺损情况，从而判断栓子的存在；但在HCC患者中常常需要鉴别栓子来源是PVT还是PVTT，存在较大困难。能谱CT成像是通过门静脉栓子物质组成与肝内HCC原发灶在强化程度、能谱曲线形态、走行基本特征的差异性质来达到对PVT与PVTT的鉴别预测作用。

此外，门静脉血管造影术对PVT所提供的影像学特征的预测准确度为91%，但由于侵袭性操作不易被临床常规应用。

PVT以及PVTT临床诊治困难，需要细致入微的临床诊断及管理策略。尽管目前上述影像学技术已经能对PVT、PVTT做出诊断，但仍存在诊断窗口期过晚的缺陷，而临床中更需要获取PVT、PVTT形成初见端倪的影像学征像，从而早期有效干预。随着人工智能的快速发展，期望实现PVT、PVTT无创下高分辨的诊断，以及对患者预后的评估。

4 影像学对肝移植术前术后的预测作用

肝移植是与肝硬化临床终点事件息息相关的挽救治疗手段。手术前后需进行临床、外科和影像学全面评价。其中，超声、CT、MRI等影像学水平的日益提高，能更清楚地了解患者的肝脏相关血管结构、活体肝移植中供肝的内部解剖特点，从而有助于对手术预后以及手术后可能出现的血管、胆管等并发症的预测判断[30-32]。

移植前受体和供体的影像学评估必不可少。CT与MRI检查对移植肝接受者及移植肝供体肝脏体积、肝内病变及血管状况做出充分评估，不仅是肝移植术前的基本准备，更加重要的是可以有效避免小肝综合征的发生。对肝移植接受者术前成像中检测PVT对移植过程具有重要的临床意义。有研究[33]分析了MRI成像对移植术前检测PVT形成与术中证实的准确性，结果提示，MRI在所有需要进行跳跃式肝移植的受者中检测到PVT。

螺旋CT血管造影(CTA)可提供肝动脉血管影像的三维血管图像，能很好显示主要供肝血管直径和腹主动脉、肝动脉、脾动脉的个体解剖状况及是否存在PVT等。因此,CTA为肝移植术前预测评估提供了非创伤性重要手段。

对于因HCC须接受肝移植手术的患者，了解HCC与胆管位置关系及HCC对胆道动力学影响的程度是重要的术前评估内容，螺旋CT胰胆管成像(SCTP)具有有效明确HCC病变部位、性质及病变周围与血管关系的优势，弥补单纯CT检查的不足，为术前明确诊断、病变能否切除提供切实预测依据[34]。

肝移植术后胆道、血管并发症是导致移植肝功能丧失和患者死亡的直接原因。其中，胆道并发症是肝移植术后第2位的并发症，有6%～12.5%的致死率，术后采用SCTP等影像学方法监测胆漏、胆管狭窄、胆道梗阻等胆道并发症的发生尤为重要[30-32]。

应用CEUS可实现动态和床旁肝移植术后血管并发症的监测且可靠性最佳。Rennert等[35]观察一组移植术后进行CEUS检查的患者，发现CEUS明显提高肝动脉的显示率，并有效减少DSA等有创检查的必要。王文平等[36]对肝移植术后未行彩色多普勒超声检查且肝动脉血流怀疑肝动脉血栓的患者进行EUS，其诊断肝动脉血栓的敏感度、特异度、准确性、阳性预测值及阴性预测值分别为100%、96.9%、97.8%、92.9%和100%。

另外，充分良好的移植肝供血是有效防止循环障碍所致移植肝不可逆损害、避免再次肝移植的基本保证。近年来迅速发展的CT肝脏灌注成像既能显示肝脏形态学改变,又能反映其微循环状态[37]。

综上所述，各类影像学技术经历了从静态到动态、从单一到多模态图像及数字化定量分析结合等不断的创新过程，这些创新有助于临床医生对肝硬化临床终点事件更准确的预测。然而，由于不同病因、不同个体所致肝硬化临床终点事件之间存在差异，因此对EGVB前期评估、对PVT早期形成阶段以及对HCC早期肝内微小转移病灶识别、对HCC血管、胆管侵袭状态及PVTT形成等方面，临床精准预测的需求依然是影像学技术的挑战。同样，医生对影像学技术的娴熟应用和成像特征的理解程度也是肝硬化临床终点事件预测的重要的、不可忽视的影响因素，应该引起临床的进一步重视。