右佐匹克隆加重曲唑酮的肝毒性致急性肝损伤1例报告

武 彤，马仁舒，辛桂杰，高润平，于 鸽

吉林大学第一医院 肝胆胰内科，长春 130021

1 病例资料

患者女性，53岁，因“发现乙型肝炎病原学阳性36年，腹胀、乏力1年，加重伴纳差7 d”，于2019年11月12日入本院。患者36年前体检发现乙型肝炎病原学阳性，未诊治。2018年8月患者出现腹胀、乏力，肝酶学正常，HBV DNA 1.81×106IU/ml，肝脏瞬时弹性成像5.2 kPa，未规范治疗，后规律复查肝功能均未见异常。7 d前患者腹胀、乏力症状加重，伴有纳差，肝功能酶学指标明显升高。既往：有乙型肝炎家族史，母亲为HBV携带者，2001年出现“焦虑、恐惧、寐差”，确诊为“神经官能症”，后间断口服舒乐安定、氯普噻吨、富马酸喹硫平、酒石酸唑吡坦等药物治疗，睡眠状况仍较差，1年前改为口服盐酸曲唑酮150 mg/d 治疗至今。否认结核病史及接触史，否认饮酒史。入院查体：肝病面容，皮肤黏膜及巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，未见腹壁浅表静脉曲张，肝脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴性，肝区叩击痛阴性。辅助检查：AST 211.2 U/L，ALT 171.4 U/L，ALP 41.9 U/L，GGT 44.7 U/L，Alb 38.5 g/L；凝血常规：PT 13.7 s，PTA 65%，FBG 1.77 g/L；甘油三酯 1.30 mmol/L；空腹血糖 5.68 mmol/L；乙型肝炎血清学标志物：HBsAg(+)、抗-HBs(-)、HBeAg(+)、抗-HBe(+)、抗-HBc(+)；HBV DNA 4.67×106IU/ml；ANA系列阴性；风湿三项、免疫五项、甲状腺功能五项、肿瘤标志物未见异常；肝脏瞬时弹性成像8.0 kPa，脂肪衰减值(CAP)211 db/m；肝胆胰多排CT平扫：轻度脂肪肝、胆囊多发结石。结合患者病史及辅助检查，临床诊断为“病毒性肝炎、乙型、慢性中度，神经官能症”。

给予多烯磷脂酰胆碱15 ml/d，静点，保肝治疗；恩替卡韦 0.5 mg /d，口服，抗病毒治疗，继续口服盐酸曲唑酮 150 mg/d。规范治疗4 d后，患者腹胀、乏力症状较前好转，肝功能：AST 197.6 U/L，ALT 91.9 U/L，ALP 39.5U/L，GGT 51.2 U/L，Alb 31.8 g/L。11月22日，焦虑症状加重，睡眠差，请心理卫生科会诊，诊断为“焦虑状态”，加用右佐匹克隆3 mg，晚10∶00口服。2 d后腹胀、乏力症状加重，查肝功能：AST 2969 U/L，ALT 203.7 U/L，ALP 54 U/L，GGT 204.7 U/L，Alb 32.2 g/L，当日停用右佐匹克隆，继续应用当前保肝药物，7 d后(12月1日)腹胀、乏力症状明显减轻，肝功能：AST 194.2 U/L，ALT 80.1 U/L，ALP 88 U/L，GGT 415.3 U/L，Alb 26.9 g/L，HBV DNA定量2.76×104IU/ml，肝生化指标下降明显，嘱患者出院后继续口服盐酸曲唑酮150 mg/d,恩替卡韦0.5 mg/d,双环醇50 mg、3次/d。

2 讨论

右佐匹克隆是佐匹克隆右旋体，也是非苯二氮卓类催眠药，属于环吡咯酮类，右佐匹克隆对非苯二氮卓受体的亲和能力远强于佐匹克隆左旋体，具有良好的诱导睡眠、减轻觉醒及减少焦虑作用，是GABA/BZI受体复合物，半衰期时间仅在 6 h左右，作用过程中不仅没有精神运动性的损害，而且用药者也无肌肉松弛及药物耐受的发生，安全性与药物依赖性小，明显优于其他类型镇静安眠药，能够明显缩短患者的睡眠潜伏期，延长患者入睡时间以及提高睡眠质量[1]。LiverTox药物性肝损伤的临床研究信息中指出：右佐匹克隆自其批准和广泛使用以来，尽管肝炎和肝损伤被列为产品标签上的一种罕见的不良反应，但截至目前临床上未有右佐匹克隆引起明显肝病的相关报道。

患者服用曲唑酮1年，期间多次复查肝功能未见明显异常，住院期间患者失眠症状加重，加用右佐匹克隆后出现转氨酶明显升高，停药后迅速下降，判定为急性肝损伤事件。急性药物性肝损伤的临床分型根据R值计算，主要临床分型为：(1)肝细胞型，R值≥5；(2)胆汁淤积型，R值≤2；(3)混合型，2

药物性肝损伤是指在应用药物过程中由药物或其代谢产物引起的肝脏疾病。据统计全球有1100多种上市药物具有肝毒性6]，其中包括患者长期应用的曲唑酮。曲唑酮为三唑吡啶衍生物,是一种新型抗抑郁剂，用于治疗抑郁症、攻击行为和惊恐障碍。曲唑酮可与短暂的，通常是无症状的血清转氨酶水平升高有关，损伤通常发生在连续摄入几个月后，其表现形式通常为肝生化转氨酶升高，并与临床上罕见的急性肝损伤病例有关[7-8]。有研究[9-10]表明CYP3A4和2D6抑制剂可影响曲唑酮的细胞毒性，提示曲唑酮诱导的肝脏细胞毒性至少部分是通过其代谢产物诱导形成的。现已证实CYP450 3A4独家参与曲唑酮在人体内的代谢[11]，且该酶在曲唑酮的代谢激活中起到关键作用[12]，并且研究[13]表明右佐匹克隆亦通过细胞色素P450系统(主要是CYP3A4和2E1)代谢，右佐匹克隆或其代谢产物对CYP3A4的作用可能是右佐匹克隆加重曲唑酮肝毒性的重要原因。与此同时，该病例中值得注意的是，患者存在慢性HBV感染，多年来未规范治疗，此次住院后开始服用恩替卡韦抗病毒治疗，有研究表明HBV感染及使用抗病毒药物能够抑制CYP2C9和CYP3A4酶活性，使药物代谢出现异常，血药浓度发生改变，在此次急性肝损伤的发生中亦可能占有一定因素[14-15]。

该病例提示临床医生在选用药物时，应详细查阅相关药物是否具有肝毒性，是否与现用药物存在相互作用从而导致药物肝毒性的加重，尽量避免此类用药。有肝病基础的患者应用肝毒性药物期间，应密切监测肝功能，以便出现肝损伤时能够及时停用相关药物。肝损伤药物的迅速识别和早期撤药可使反应的严重程度降至最低。