难治性高血压药物治疗研究进展

潘俊杰，张 楠，范 莹*

（1.海军青岛特勤疗养中心药剂科，山东 青岛 266000；2.海军青岛特勤疗养中心疼痛康复科，山东 青岛 266000）

高血压是导致心血管疾病、卒中和死亡等的主要因素，是全球日益严重的公共卫生问题。近几年，我国的高血压患病率呈上升趋势，大约有2500万成人患有高血压，我国各省之间高血压患病率存在显著差异，高血压患病率北方最高，南方最低；高血压的知晓率普遍较低特别是在南方；在接受治疗的人群中，高血压有效的控制普遍较低，所有省份的总体控制率都小于25%。调研结果显示，血压每升高10/5mmHg，高血压控制率从9.7%降低到3.6%；血压降低10/5mmHg，高血压控制率可达21.2%。难治性高血压( resistant hypertension，RH) 是指在改善生活方式的基础上，使用足够剂量且合理搭配的3种抗高血压药物（通常包括钙离子通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和利尿剂），血压仍不能控制为＜140/90 mmHg，或服用≥4种以上降压药物血压才能有效控制。RH是一种特殊类型的高血压，一项对320万高血压病患者的荟萃分析发现RH的患病率占高血压患者的10.3%，与血压达标的患者相比，RH患者的脑卒中、心肌梗死、充血性心衰及慢性肾功能不全、总死亡率等不良事件的相对风险会增加2.3倍。RH患者血压达标是心血管疾病防治的基础，RH的器械治疗包括去肾交感神经术、压力感受性反射激活疗法及血管内压力感受器扩增设备、颈动脉体去神经、中央动静脉吻合等，虽然为RH提供了新选择，但各种器械疗法仍缺少大数据样本故未能广泛应用于临床。现将近年针对RH的药物治疗的新进展进行综述。

1 RH的发病机制

有许多因素导致血压控制不良和假耐药性(如知晓率低、不良的生活习惯、不坚持服药、治疗不足、药物性高血压、白大褂效应、其他未明原因的继发性高血压)，导致心脏、肾脏、血管等靶器官功能和结构改变，从而引起难以控制的高血压。盐摄入过量、交感神经系统(SNS)活性增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活、血管重建和动脉硬化是RH发生、发展的重要机制[1]。SNS的激活及活性持续增强会使血浆儿茶酚胺类、去甲肾上腺素水平显著升高，启动氧化应激(ROS)，引发动脉粥样硬化的发生发展，使血管重构和功能改变；随着SNS激活而增加的肾神经活动也可能增强肾小管钠的再吸收，促进肾素的分泌，使血压难以控制。在RAAS系统中肾素激活血管紧张素原，释放血管紧张素I(AngI)，通过肺循环中血管紧张素转换酶Ⅱ将其转变为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，此外AngⅡ本身也是一种强大的血管收缩剂，能够增加重要器官的血流量，从而导致血压的升高及维持；高盐摄入状态下，ROS增加，在大脑中，增加的ROS与AngⅡ、醛固酮/肾上腺皮质激素受体交感神经和肾性RAAS形成了一个正反馈调节机制[2]。

2 RH的药物治疗

2.1 醛固酮受体拮抗剂

一种假设是RH主要是由钠潴留引起的，RH患者的血压控制不好是RH患者的利尿剂的使用剂量减少，因此能够增加利尿剂使用的药物将会成为RH治疗中有效的附加药物。醛固酮受体拮抗剂在原发性高血压及RH的治疗中有重要作用。醛固酮受体拮抗剂利尿降压机制是通过竞争性抑制醛固酮与受体结合，抑制钠通道上调和Na+-K+-ATP酶，增加Na+排出和K+的重吸收，减少循环血量，从而降低血压；此外，肾外调节血压机制主要是抑制交感神经活性及减少外周血管张力。RH患者使用ACEI或ARB后，醛固酮水平在最初下降后上升，称为醛固酮逃逸的现象，醛固酮受体拮抗剂可能会成为降低醛固酮逃逸效应的有效治疗方法。通过在基础治疗RH的方案A(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂)+C(钙离子通道阻滞剂)+D(噻嗪类利尿剂)中添加醛固酮受体拮抗剂来作为第四种基础药物。

PATHWAY-2是一个双盲、四向、多交叉的临床研究，RH患者随机分组，比较在基础降压药物上，分别每日增加使用螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪缓释片和安慰剂，为期12个周。结果显示，在降低收缩压方面螺内酯组Vs安慰剂组(平均下降8.70 mmHg；p＜0.0001）；螺内酯组Vs比索洛尔+和多沙唑嗪缓释片组(平均下降4.26 mmHg；p＜0.0001)；螺内酯组Vs比索洛尔组(平均下降4.48 mmHg；p＜0.0001)；螺内酯组Vs多沙唑嗪缓释片(平均下降4.03 mmHg；P＜0.0001)。在285例接受螺内酯治疗的RH患者治疗期间均耐受良好。仅有6例血清钾一次超过6.0 mmol/L，停药后可恢复。螺内酯在改善RH患者的血压控制方面比安慰剂和α或β阻滞剂更有效。PATHWAY-2首次为RH的药物治疗建立了明确的层次结构，螺内酯作为附加药物能够有效降低RH的血压。

ReHOT随机试验研究的目的是在一项多中心随机试验中比较螺内酯与可乐定在RH患者中的使用情况。纳入1597例患者中11.7% (187例) 是RH的患者(包括利尿剂在内的3种药物治疗12周后，诊室及动态血压监测显示患者血压仍未控制)随机给予螺内酯(12.5-50 mg/d)或可乐定(0.1-0.3 mg/BID)治疗12周。虽然两种药物的血压控制率相似，但是考虑到药物的剂量（螺内酯剂量易于掌握）和次要终点（螺内酯可以更大程度的降低RH患者的24h收缩压及白天动态舒张压），因此螺内酯较之可乐定是作为第四种药物是更好的选择。

2.2 钾结合剂

高血钾风险在服用降压药物（如RAAS抑制剂）的RH患者中显著增加，治疗RH加入螺内酯，进一步增加血钾水平升高的风险，继而诱发心律失常，甚至猝死。欧洲心脏病学会指出，除非eGFR为＞45 mL/min/ 1.73 m2或sK ＜4.5 mEq/L，否则不鼓励使用螺内酯。因此，慢性肾病患者常被拒绝给予螺内酯。根据欧洲心脏病学会对12440名心衰患者的用药分析发现，约1/3的患者没有达到目标血压，高钾血症是停用ACEI/ARB和醛固酮的原因。调整或停止RAAS抑制剂和螺内酯的治疗，可能会危及心脏和肾脏，并增加死亡风险。钾结合剂可以降低高血钾风险，同时又避免发生其它的副作用。钾结合剂通过与钾离子结合以交换钙离子，钾通过正常的排泄过程从体内排出，主要在结肠部位中起作用。

AMBER是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行的RH患者群体研究，旨在评估螺内酯用于RH和慢性肾病患者安全性和有效性。主要终点是治疗组螺内酯和Patiromer组与螺内酯和安慰剂组之间在第12周仍使用螺内酯的受试者百分比。结果显示，在安慰剂组中，66%的患者在研究结束时仍使用螺内酯，而在治疗组中，86%的患者在研究结束时仍使用螺内酯，两组的收缩压降低均11-12 mmHg。治疗过程中的不良事件多为轻度或中度，安慰剂组148例患者中有79例(53%)发生，patiromer组147例患者中有82例(56%)发生。使用patiromer可以延长螺内酯在RH和晚期慢性肾病患者中地使用。Rajiv A等[17]认为AMBER试验表明Patiromer使得螺内酯在慢性肾病晚期患者中(eGFR 25-45 mL/min/ 1.73 m2) 可以长期使用；但螺内酯代谢物的半衰期很长，需要研究螺内酯停药数周后，组间血压是否出现差异。

环硅酸锆钠(SZC)是一种高选择性K+结合剂治疗成人高钾血症。 HARMONIZ[3]为3期、随机、双盲、安慰剂对照研究试验，招募了sK+≥ 5.1 mmol/L的门诊患者（包括不同地域地理和种族），随机分为SZC5g组、SZC10g组和安慰剂组，为期28天。研究表明，SZC的起效时间是服药后1小时，服药后48小时的调整期内血钾平均K+降低1.28 mmol/L。8-28天SZC5g组，SZC10g组，血钾平均K+降低分别为9.6%和17.7%。血钾的正常水平在使用SZC时维持了28天。期间，报告的不良反应发生率SZC 5 g、SZC 10 g、安慰剂组分别为28.3%、44.4%、20.0%。最常见的报告不良反应是水肿和便秘。水肿在大多数患者中可恢复。

2.3 内皮素受体拮抗剂

内皮素(endothelin,ET)是由21个氨基酸组成的结构和功能相似的异构体肽，主要包括ET-1、ET-2和ET-3。其中，ET-1是一种血管收缩肽，主要来源于血管内皮、心内膜、心肌细胞，包括心血管和肾脏疾病在内的许多疾病的病理生理学中起着核心作用，在体内可引起强烈和持久的血管收缩，调节基础血管张力和肾小球血流动力学，同时还参与血管和心脏肥大、炎症及心血管疾病的发生和进展，如原发性高血压、动脉粥样硬化，其有两个受体ET-A和ET-B。ET受体拮抗剂已经成为了特发性肺动脉高压的治疗方法。现在越来越多的临床试验探索ET素受体拮抗剂在治疗RH中的新应用。

DORADO-AC是一项国际、双盲、平行对照的三期临床试验，其中849例随机接受达卢生坦、胍法辛或安慰剂。用药14周后结果显示，达卢生坦降低收缩压和舒张压优于胍法辛但和安慰剂相比没有明显变化。但24h动态血压监测，降低收缩压达卢生坦 (-9±12 mm Hg) 优于胍法辛 (-4±12 mm Hg) 和安慰剂(-2±12 mm Hg)（P＜0.001）。试验中，达卢生坦与另外两组相比，液体潴留/水肿不良反应高达28%是导致服用达卢生坦组的患者退出的主要原因。24h动态血压结果表明，选择性的ERAs可能在RH的治疗中发挥作用，并可能帮助更多的RH患者血压达标。

Trensz F等研究aprocitentan(ACT-132577)单独或联合RAS阻滞剂，在两个实验模型DOCA-Salt大鼠(低肾素模型)和自发性高血压大鼠(SHR，正常肾素模型)中对血压的药理作用及其剂量-反应关系。aprocitentan对DOCA-Salt大鼠降压作用更强、更有效，且为剂量依赖型。在限钠和服用依那普利的SHR中，与添加螺内酯相比，添加aprocitentan可进一步降低血压且不会引起肾脏损害。结果表明，aprocitentan与缬沙坦或依那普利协同作用，降低正常和低肾素模型的血压。aprocitentan治疗RH的疗效及安全性的一项III期安慰剂对照试验 (PRECISION study)正在进行 (ClinicalTrials.gov NCT03541174)。ET受体拮抗剂治疗是否对RH患者有用，还需要进一步的临床试验，因为目前的证据不足以确定涉及这些药物的临床治疗是否安全有效。

2.4 疫苗

开发新型药物制剂对改善目前RH有限的药物选择具有重要意义。高血压疫苗有可能减少或会停止使用抗高血压药物，同时减少医疗费用，因为高血压患者往往是终生服药。针对肾素研制治疗高血压的疫苗已经有60多年的历史了。尽管肾素疫苗在动物模型中能有效降低血压，但它诱发了肾脏的自身免疫性疾病、血压下降值不达标，阻碍了治疗高血压疫苗的进一步发展。大多数研究都是基于对RAAS的研究，主要位点有AngI、AngII、AT1R等，正在研发的疫苗包括：ATR12181，pHAV-4Ang IIs，CYT006-AngQb，AngI-R和 ATRQβ-001。其中，最新的临床II期研究评估抗血管紧张素II NDA疫苗(AGMG0201)的抗体效价的稳定性、有效性并验证抗体效价与血压之间的关系，轻度或中度高血压被纳入这项临床试验，该试验目前正在进行中（ACTRN12617001192370）[4]。

3 展 望

治疗RH的主要目标是控制血压，从而降低与心血管事件相关的发病率和死亡率的风险，并预防治疗的不良反应。RH发生发展的确切作用机制尚不完全清楚，增加了临床治疗的开展的难度。控制血压的方法主要是根据药理学原理来增加或替代药物或药物类别，但是，新型药物的出现对改善血压控制、减轻患者药物负担，增加患者的依从性、提高患者的生活质量具有重要意义。未来的研究方向将会致力于优化RH患者的个体化用药。