肝硬化临床终点事件的精准预测

周家玲，尤 红

首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心，北京 100050

尽管有效的病因治疗已经显著降低肝硬化并发症的发生率和病死率，但仍有部分患者会出现疾病进展[1]，包括肝硬化进展、门静脉高压相关并发症发生或加重以及肝癌并导致死亡等临床终点事件。因此，实现肝硬化终点事件的精准预测并加强干预是降低病死率的关键措施。为破解这一难题，在国家传染病重大专项支持下，开展了多项相关研究。本期邀请了临床专家及统计学专家共同参与，从肝组织病理学、血清和弹性等无创指标、影像学及方法学等角度共同探讨肝硬化临床终点事件的精准预测，提高肝硬化临床终点事件的诊断预测能力。

1 肝硬化临床终点事件的定义和预测的重要性

肝硬化临床终点事件主要是指肝硬化失代偿并发症(腹水、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及自发性细菌性腹膜炎等)、肝细胞癌、肝移植及肝病相关死亡等。这些客观、可量化、直接影响病死率的事件被认为是临床研究的“硬终点”。

以临床“硬终点”作为指标进行精准评估，与以往研究多集中在慢性肝炎抗病毒治疗，主要以病毒学替代终点为预后评价指标不同，也与肝穿刺评价纤维化逆转的组织学改善终点不同。以临床疾病进展为终点指标，更加客观和直接，也为筛查高危患者，发现风险因素及时干预，改善患者的长期预后提供重要依据。

2 目前常用的肝硬化临床终点事件预测方法和存在问题

从肝脏病理角度，肝组织学是肝纤维化评估的金标准，其可直观反映组织结构及变化，在预测终点事件中蕴含潜能，有一定的预测价值，但仍待明确。目前已有的国内外多种肝纤维化肝炎的分级和分期系统可用于评估疾病的严重程度[2]，但这些评分系统均基于未治疗的受试者建立，而抗病毒治疗后肝纤维化的组织病理学改变能否预测肝硬化失代偿、肝癌和死亡仍未完全阐明。北京友谊医院肝病中心提出了评价治疗后肝纤维化动态变化的北京标准[3]，该评分是否对终点事件有较好的预测作用仍需验证。基于间隔宽度和结节大小建立的肝硬化病理评价体系Laennec 分期具有很高的终点事件预测效能[4]，也仍需更多不同病因的肝硬化队列进一步验证。

从无创性指标和影像学角度，血清学标志物和肝脏弹性已被广泛应用于评估乙型肝炎纤维化/肝硬化的严重程度，并对短期预测终点事件有一定价值，但仍不能有效预测长期临床终点事件的发生[5]。近期也有不同研究探讨肝脏硬度的动态趋势变化及下降速度能否反映患者不同的纤维化逆转结局[6]。但在病因治疗过程中，肝脏硬度的早期下降并非完全反映肝纤维化逆转，也可能与炎症改善等因素有关，且其最佳诊断界值不明确。国际Baveno Ⅵ共识对高出血风险静脉曲张采用血小板和弹性的筛查标准也将在Baven Ⅶ予以更新。无创性指标对于长期更精准的临床终点事件的预测还需进一步筛选并进行大队列的长期随访和动态观察来验证。

从门静脉高压角度，消化道出血和腹水是门静脉高压最常见的并发症，年病死率很高。既往文献[7]报道，降低门静脉高压能显著降低食管胃底静脉曲张出血的风险，从而降低肝硬化的病死率，改善临床终点事件。故食管胃底静脉曲张的早期诊断和治疗对临床终点事件有一定预测价值。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是门静脉压力测定公认的金标准，是门静脉高压风险评估的有效方法，其对肝硬化终点事件如出血、肝恶性肿瘤、死亡等具有重要的预测作用。同时门静脉高压的无创诊断方法如血清学标志物、瞬时弹性成像、超声、CT或MRI等指标均具有较高的敏感性或特异性[8]，但其诊断效能仍需大样本的临床研究进一步证实，其对临床终点事件的预测也需要进一步验证。

从方法学角度，多数预测模型长期处于“多数被建立，少数被验证，极少被应用”的情况[9-10]。临床终点事件模型的构建方法多基于Cox比例风险回归来构建，且预测模型的产生过程及报告方法不够规范，也限制了模型的临床应用及广泛验证。在乙型肝炎肝硬化临床终点的预测模型中，主要针对肝癌单一结局[11-13]。而实际临床中，肝硬化临床终点事件也包括了肝硬化失代偿事件、肝病相关死亡等，因此目前亟需建立多结局生存分析为基础的更为精准的肝硬化临床终点事件的预测模型。在这些多结局生存分析模型中，还存在同一个体同时发生或相继发生多种结局的内在相关性不足的问题，需要建立更为精确地预测中国人群中肝硬化患者抗病毒治疗后临床终点事件的风险模型，进一步据此制订肝硬化患者的危险等级划分标准，为后续尝试开发简易评分工具提供依据。

3 展望

在目前病因可控的肝硬化群体中，很多患者临床表现及预后差异较大，精准预后并不简单。第一，需要继续对终点事件进行准确和规范的定义，如腹水的分级、食管静脉曲张的分期等，并加强对肝硬化不同分期的深入认识。第二，需要在治疗/治愈病因的时代，进一步提升精准预测能力。我国以乙型肝炎及丙型肝炎为主要病因的肝硬化，抗病毒治疗后预后模型也会因抗病毒应答情况和时间而改变。第三，需要更多临床方法学、信息学、人工智能等专家共同参与，运用新的手段和思路进一步提升精准预测能力。

尽管困难重重，但是肝硬化临床终点事件的精准预测，对于尽早识别肝硬化失代偿及肝癌等远期高危人群，指导临床医生科学评估患者疾病的严重程度，进而制订合理有效的治疗方案具有重要意义。特别是基于无创指标建立的临床终点事件预测模型，确保其可行的外推性和更多的受益人群，保证不同疾病程度和不同并发症的患者都能得到精准预测和提前干预，则更容易被临床接受和推广。同时笔者也从已经完成和正在进行的研究中充分认识到，肝硬化临床终点事件模型的建立和完善还需更多高质量研究队列及更长期的随访观察来建立和验证。