阴道微生态与宫颈病变研究进展

王晓超，杜海燕

（内蒙古医科大学第三附属医院妇产科，内蒙古 包头 014010）

1 宫颈癌

宫颈癌（Cervical Cancer）是仅次于乳腺癌导致全球女性死亡的第二大恶性肿瘤,现居女性生殖道恶性肿瘤的首位，85%的宫颈癌病例发生在发展中国家,成为该地区癌症死亡的主要原因。随着医疗水平的进步，提高了宫颈癌患者的生存率和预后。鳞癌、腺癌是最常见的病理类型。根据不同的病理类型、分期、患者情况，选择手术、化疗、放疗及联合治疗。随着HPV疫苗问世及宫颈癌筛查的普及，在预防宫颈癌上取得了成就，但由于医疗资源及经济条件的差距，仍是妇产科最棘手的疾病。子宫颈鳞状上皮病变（SIL）是宫颈癌最密切相关的癌前病变。宫颈癌与卫生习惯差，性生活混乱、过多与过早等有关,目前高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染被证实是导致宫颈病变及宫颈癌的主要因素。大部分人感染HPV是一过性，大部分可以被自身清除，但发病率却没有下降趋势，可见在宫颈癌的发生过程中，还可能存在其他原因。随着分子生物学及流行病学研究的深入，阴道微生态平衡改变与宫颈癌的关系成为研究热点，为宫颈病变预防诊断治疗提供新的思路。

2 阴道微生态

阴道微生态（Vaginal Microecology）：阴道微生态是由阴道内大量微生物菌群、机体内分泌调节、局部免疫、解剖结构共同组成的动态平衡的环境。阴道微生物菌群的变化主要与种族、阴道冲洗、雌激素水平、吸烟、性交等有关。阴道正常微生物中有50多个菌属，乳酸杆菌为优势菌群。阴道内已知有20多种乳酸杆菌主要通过以下作用[1]与其他菌群相互制约保持阴道微生态的动态平衡。①释放抗菌物质：产生过氧化氢、细菌素、类细菌素及生物表面活性剂, 抑制其他菌群生长，类菌素与过氧化氢协同抗菌作用。②自身成分抗菌作用：乳酸杆菌的细胞壁上存在可通过与脂多糖竞争结合CD14的脂磷壁酸, 阻断被脂多糖诱导的炎症反应。③局部免疫反应：乳杆菌刺激免疫细胞产生抑炎因子，刺激T细胞的产生细胞因等调节阴道局部免疫。④维持阴道酸性环境：乳杆菌通过分解阴道上皮细胞的糖原，产生乳酸。廖秦平等[2]提出形态学和功能学包括菌群的多样性、密集度、优势菌、机体炎性反应和病原菌5个方面,结合阴道pH值、过氧化氢、白细胞酯酶等指标评价，当其中任何一项异常时，则提示阴道微生态异常。阴道在解剖上与外界相通，同时邻近子宫，反复的阴道感染可引起胎膜早破、胎死宫内、早产、不孕不育、盆腔炎症等疾病。长期阴道炎症使生殖道黏膜损伤，导致致病菌及HPV感染，HPV感染可增加病毒在阴道内大量生长繁殖, 加重阴道内菌群紊乱,导致免疫系统清除HPV困难, 最终导致宫颈病变[3]，逐步进展为宫颈癌。

3 阴道微生态与HPV

HPV是具有高特异性的环状DNA无包膜的病毒，HRHPV感染是引发宫颈部位的恶性病变的病因。阴道微生态中菌群比例失调时，致病菌繁殖并占领主导地位，使阴道内乳酸、过氧化氢及细菌素明显减少，导致一系列阴道炎症。细菌性阴道病（BV）是育龄期女性最多见的阴道感染性疾病。国外有研究BV与HPV感染之间呈正相关，阴道产生过氧化氢的乳杆菌减少,加德纳菌、脲原体属、支原体属、厌氧菌等大量繁殖,破坏阴道内的弱酸性环境,阴道内pH值的升高与HPV感染和LSIL有较强的相关性。滴虫性阴道炎（TV）：由寄生于阴道及尿道的阴道毛滴虫引起，经性接触直接传播,通过衣物、公共浴池等间接传播。TV与HPV感染的研究尚无统一结论。有研究认为滴虫感染会阴道消耗和吞噬阴道上皮内的糖原，减少乳酸生成，导致阴道pH值升高，侵袭处于阴道微环境中的宫颈上皮，降低宫颈上皮抵抗力，增加HPV感染风险[4]。同时HPV感染也促进SIL及宫颈癌的发生。外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）：假丝酵母菌为寄生于阴道外机会致病菌，部分健康女性阴道内有假丝酵母菌，当宿主免疫力低下时引起感染。HPV与VVC的两者尚无同意结论。柳双燕等[5]研究认为假丝酵母菌感染不增加HPV感染风险，间接性的证明VVC与HPV感染没有关系。但有对VVC随访发现1年后阴道HPV转阴率较低，85%VVC治愈患者中HR-HPV转阴，其中未转阴患者多合并复发或难治性VVC[6]。

4 阴道微生态与宫颈病变

阴道微生态有较为强大的免疫功能，大多数HPV的感染被机体清除，大部分宫颈病变也可自愈。乳酸杆菌通过产生乳酸维持阴道内酸性环境，同时产生抑制及清除其他病原菌生长的类毒素等保持其阴道菌群平衡。当阴道内致病菌占领主要地位，使得阴道微环境PH值升高, 增加宫颈鳞状上皮内化生时期同时导致上皮细胞发育不良, 产生是上皮细胞损伤的丙酸和丁酸，同时加重宫颈上皮细胞损伤，增加HPV的易感性，阴道微环境改变与HPV同时协同导致宫颈鳞状上皮内病变和宫颈癌的发生[7]。目前研究发现HSIL组相对LSIL组阴道中生物菌群丰富乳杆菌较少, 且宫颈病变越严重菌群越丰富乳酸杆菌越少。BV相关厌氧菌感染释放形成亚硝胺类物质，形成DNA加合物，协同导致宫颈癌。阴道微环境中滴虫的感染不仅与HPV感染相关性，与宫颈病变及宫颈癌的发生同时具有相关。HPV在VVC炎症环境中大量复制，使其清除周期延长，增加致病机率。也有研究提示念珠菌感染率与SIL没有明确关联,既不会增加SIL的进展，也不会抑制其发展。目前大部分研究只针对宫颈癌阴道微环境的改变，仍缺乏对宫颈癌手术后患者阴道微环境改变的研究。综上所述阴道微环境的改变与宫颈病变有待更多研究证实。

综上所述，SIL进展为宫颈癌是一个较为漫长的过程，虽然阴道微环境的改变与宫颈癌的发病机制尚不明确，但随着分子生物学及病因学的研究深入，外援性的干预阴道微环境，有望降低HPV感染及延缓宫颈癌的发生。