THBS2在常见肿瘤中临床意义的研究进展

徐雷，梁桐，夏雨，邱志胜，达明绪

1 甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；3 甘肃省人民医院肿瘤外科，兰州730000

血小板反应蛋白（THBS）家族由THBS1、TH‐BS2、THBS3、THBS4 和THBS5 五个成员组成，是一种具有多个结构域的钙离子相关糖蛋白，在正常的生理条件下，这些钙结合糖蛋白主要位于细胞膜的表面，可以通过于多种靶分子蛋白的相互作用，广泛参与血管生成、细胞运动和凋亡、细胞骨架构成以及细胞外基质反应平台的构建等多个生物学进程［1］。人THBS2 基因位于染色体6q27，编码1 172 个氨基酸，人THBS2 与同家族的THBS1 氨基酸序列具有62%的同源性，人THBS2 与小鼠THBS2 氨基酸序列具有89%的同源性［2］。目前研究发现，THBS2 与多种细胞表面受体、细胞生长因子、细胞外基质蛋白、基质金属蛋白酶（MMPs）、弹性蛋白酶及组织蛋白酶G 相互作用调节软骨生成、胶原纤维生成、伤口愈合、肿瘤血管生成、肿瘤细胞生长和凋亡［3］。本文对THBS2 与恶性肿瘤最新的相关研究进展进行综述，探讨THBS2 在恶性肿瘤发生发展过程中的临床意义，以期为恶性肿瘤的诊断、治疗及预后提供新思路。

1 THBS2在肿瘤中的作用

1.1 THBS2 与胃癌 胃癌是最常见的消化系统肿瘤，也是全球最常见的癌症相关死亡之一。胃癌在我国恶性肿瘤中发生率最高，发现时多伴有远处转移，病死率高，预后差［4］。赵志杰等［5］应用组织芯片以及免疫组化技术检测胃癌组织发现，THBS2 在胃癌组织中低表达，但基质金属蛋白酶2（MMP2）、基质金属蛋白酶9（MMP9）及血管内皮细胞生长因子（VEGF）高表达，经Spearman 等级相关检验发现呈负相关，对血管生成起抑制作用。贺春兰等［6］同样发现，THBS2 在胃癌组织中低表达，并且与胃癌的分化程度、浸润深度相关。研究表明，沉默THBS2的表达可以促进胃癌细胞的凋亡，抑制胃癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力［7］。在中国东南地区人群中，Lin 等［8］采用RT-PCR 技术检测82 例胃癌患者的癌与癌旁组织，发现THBS2 在胃癌组织的表达水平高于癌旁组织，并且过表达的THBS2 对MMP2 的表达有下调作用。以上结果提示，THBS2 在胃癌的发生发展中可能起重要作用，并可能通过调节MMP2 表达，影响胃癌的发展，但具体机制尚需进一步研究。

1.2 THBS2 与肺癌 据2018 年全球癌症统计，肺癌的发病率占常见癌症的11.6%，病死率占癌症死亡总数的18.4%，其发病率和病死率均居首位［9］。通过微阵列数据和深入的蛋白质组分析显示TH‐BS2 在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达显著增高，其可作为早期诊断NSCLC 的生物标志物［10］。范冲冲等［11］同样发现，THBS2 在NSCLC 中高表达，并且其升高水平与NSCLC 患者肿瘤直径、临床分期及淋巴结转移密切相关，通过ROC 曲线分析提示诊断NSCLC 的灵敏度为66.7%，特异度为90.0%。Wang等［12］研究发现，环状RNAcirc-0020123 通过海绵化miR-590-5P 调节THBS2，促进NSCLC 细胞的增殖和迁移，抑制细胞凋亡。由此可见，THBS2 的表达与肺癌密切相关，有望成为NSCLC 一种新的肿瘤标志物。

1.3 THBS2 与宫颈癌 宫颈癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，与人乳头状瘤病毒感染密切相关［13］。吴湘光等［14］研究发现，THBS2 在宫颈癌组织及细胞系中低表达，质粒过表达THBS2 抑制了宫颈癌细胞系SiHa 和ME180 的增殖、迁移和侵袭能力，在宫颈癌的发生发展中可能充当抑癌因子。董婷婷等［15］在裸鼠体内成瘤实验结果显示，接种THBS2-LV 组细胞的裸鼠皮下成瘤能力和平均肿瘤体积均低于接种NC 组和空白对照组细胞的裸鼠。通过生物信息学和生物实验证实，THBS2 是miR-1246 的一个靶基因，降调靶蛋白THBS2 的表达，是miR-1246促进宫颈癌发展的一个机制［16］。Zhou 等［17］应用荧光素酶报告基因分析和RIP 分析表明，THBS2 是miR-20a的靶标，敲除THBS2可以消除miR-20a抑制剂介导的宫颈癌细胞抗增殖、促凋亡和抗自噬作用。另外研究发现，THBS2 在宫颈癌的淋巴结转移中发挥一定的作用［18］。应用RT-PCR 技术检测宫颈癌组织和细胞发现，miR-93-5P 在宫颈癌组织和细胞中高表达，THBS2低表达，同时MMP2、MMP9的表达增高，细胞外基质的表达降低，进一步表明TH‐BS2 有抑制血管生成的作用［19］。THBS2 有望成为宫颈癌治疗的新靶点。

1.4 THBS2 与结直肠癌 结直肠癌是最常见的消化道肿瘤，也是全球癌症的主要死因［9］。THBS2 影响细胞间的相互作用，是一种有效的肿瘤抑制因子，在结直肠癌中发挥重要作用［20］。蒋炳林等［21］研究发现，结肠癌患者血浆中THBS2 的表达高于非癌对照组，THBS2在血浆中诊断结直肠癌的灵敏度为53%，特异度为90%。Qian 等［22］研究发现，通过免疫组化染色检测结直肠癌组织发现结直肠癌组织中的TH‐BS2 的表达明显高于癌旁组织，通过生存曲线分析，THBS2 的表达越高，寿命越短，该研究通过Tar‐getScan 5.0 版数据库和TCGA 数据库观察到THBS2是miR-203a-3p 的靶点，二者的表达呈负相关。最新研究表明THBS2 与结直肠癌有显著的相关性，可作为结直肠癌的预后生物标志物，THBS2 在肿瘤出芽时表达较高，与上皮间质转化之间存在联系，TH‐BS2 的表达水平与年龄、浸润深度、淋巴结转移和TNM 分期呈显著正相关［23］。因此，THBS2 可用于开发高特异性生物标志物、检测癌症侵袭、预测对新辅助治疗的反应和潜在的针对相应生物学机制的多癌转移抑制疗法。

1.5 THBS2 与胰腺癌 胰腺癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，具有恶性程度高、预后差等特点。胰腺癌患者早期症状不明显，多发现时已属晚期，手术切除是治疗胰腺癌的主要方法，然而80%的胰腺癌患者由于晚期或远处转移而不能手术［24］。胰腺癌的早期诊断变得尤为重要。2017 年THBS2 首次被报道在胰腺导管细胞腺癌中，与CA199 结合使用，对早期胰腺癌的诊断特异性高达98%，灵敏度也能达到87%［25］。杨柳等［26］使用Oncomine 数据库中的芯片数据发现，THBS2 在胰腺癌组织中高表达，THBS2通过AKT/PI3K 通路调节MMP2 以及MMP9 的表达，进而影响胰腺癌细胞的增殖和迁移能力。研究发现，THBS2 在预测高级别或侵袭性导管内乳头状黏液瘤方面优于CA19-9，可以作为导管内乳头状黏液瘤分级的一个中度预测分子［27］。在CA19-9 正常且黄疸的胰腺癌患者中，THBS2 显示出了较高的诊断潜力［28］。应用GEO 数据库发现胰腺神经内分泌肿瘤与正常组织相比THBS2 的表达下调，THBS2 的表达比癌旁组织低2.6 倍［29］。上述研究均表明THBS2与胰腺癌进展密切相关，但具体机制尚未阐述，需要进行大量研究去探索。

1.6 THBS2 与其他肿瘤 THBS2 在其他肿瘤疾病的发生发展中也发挥重要作用。在脂肪肉瘤中，THBS2 在三种脂肪肉瘤细胞系中低表达，进一步分析发现，THBS2 是脂肪肉瘤中miR-135b 的直接靶位，miR-135b 阻断了受体成分中THBS2 的表达，增加了脂肪肉瘤细胞的侵袭性［30］。在尿路上皮癌中，高THBS2 免疫表达与晚期原发性肿瘤状态、淋巴结转移和血管侵犯、神经浸润、组织分化程度、有丝分裂分级等显著相关，与疾病特异性生存率和无转移生存率相关［31］。研究发现，THBS2 基因在放射敏感和耐辐射鼻腔鳞状细胞癌组织中有显著差异表达，与基因芯片数据一致，THBS2 可用于预测鼻腔鳞状细胞癌的放射敏感性［32］。Hsu 等［33］发现，在口腔鳞状细胞癌患者的唾液中，THBS2 的表达水平与健康对照组相比显著升高，而在133 例口腔鳞状细胞癌和146 例健康患者的血清中，其表达水平无显著差异，口腔癌组织中较高水平的THBS2 总体病理分期、神经周围浸润和较差的预后相关。THBS2 在多发性骨髓瘤的骨髓间充质干细胞中水平明显升高，THBS2 可能会抑制骨髓细胞的增殖［34］。在葡萄膜黑色素瘤中发现THBS2 高表达，伴有远处转移时表达更高，其表达水平与组织学类型、复发和死亡相关，另外研究发现THBS2 通过抑制PI3K/AKT 信号通路抑制人葡萄膜黑色素瘤细胞的侵袭和转移，THBS2 可能是葡萄膜黑色素瘤预防和治疗的潜在靶点［35］。

2 展望

肿瘤是当前人类面临的一个亟待解决的难题，虽然近年来分子靶向治疗、免疫治疗等新的治疗手段大量出现，较传统的手术、化疗、放疗等传统的治疗方法对肿瘤的生存率有所提高。但国内大多数肿瘤发现时多已属晚期，错过了最佳的治疗时机，肿瘤的早期诊断尤为重要。THBS2 作为基质钙结合糖蛋白家族的一员，参与细胞基质黏附运动、伤口愈合、血管抑制、肿瘤生长和细胞凋亡，有望成为新的肿瘤标志物应用于肿瘤的诊断和治疗，但仍需要更多大样本、高质量的体内外实验去验证。