钆塞酸二钠在肝细胞肝癌诊断及评估中的应用进展

曹亮，李瑞，张倩，刘静妮，郭顺林

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国最常见的肝脏原发性恶性肿瘤，也是全球第5大常见的恶性肿瘤以及第3常见的癌症死亡原因[1]。早期准确诊断HCC对于为患者提供更好的治疗选择以及提高生存率非常重要。MRI由于其优秀的软组织对比及分辨率，在发现和诊断HCC的能力方面被证明优于CT和超声，而肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)显示出更好的诊断效能。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA的化学结构基础上增加了亲脂性EOB基团，其具有双重特性，大约50%的给药剂量由肝细胞通过有机阴离子转运多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3，OATP1B3)主动摄取，并通过多药耐药蛋白2(multidrug resistance protein 2，MRP2)排泄到胆管，其余50%通过肾脏排泄消除[2]。因此，Gd-EOB-DTPA增强MRI可以提供病变血管阶段的信息及肝细胞特异期有关肝细胞的其他信息。

1 HCC的诊断

HCC典型的影像学表现是在Gd-DTPA常规动态扫描中呈动脉期明显强化，门脉期或延迟期对比剂廓清。这些影像特征具有很高的特异性和接近100%的阳性预测值，其主要的局限性是灵敏度低，尤其是对于≤2 cm HCC的检出和定性[3]。Gd-EOB-DTPA增强MRI不仅可以提供动态的影像表现，同时，HCC细胞中OATP1B3表达减少，病灶摄取Gd-EOBDTPA的能力减低，在肝胆期呈低信号，由于周围正常肝实质能够摄取对比剂呈相对高信号，与病灶产生明显的信号对比，使病灶显示更为清晰，极大地提升了HCC的检出。Lee等[4]的一项纳入了40个研究的荟萃分析显示，MRI对HCC的诊断比多排螺旋CT (multi-deterctor row helical CT，MDCT)灵敏(80%比68%)，而Gd-EOB-DTPA增强MRI的灵敏度更高(87%)。Imbriaco等[5]的研究发现，与动态增强CT和MRI相比，Gd-EOB-DTPA增强MRI能够提高HCC检测的诊断准确性(80%、94%、98%)，对于小于20 mm的病变，诊断准确性提高更为显著。Semaan等[6]对比了动态增强CT、Gd-DTPA增强MRI及Gd-EOB-DTPA增强MRI对肝硬化患者HCC检测的诊断性能，各检查技术对每个患者的诊断灵敏度分别为86.3%、89.5%、95.2%，对于1～1.9 cm HCC，灵敏度分别为34.4%、64.6%、67.3%。即Gd-EOB-DTPA增强MRI较MDCT、其他对比剂增强MRI显示出更高的灵敏度与诊断准确性。

同时，Gd-EOB-DTPA增强MRI使早期HCC的检测和诊断取得了重大突破。临床病理学中，小HCC通常指直径≤2 cm的HCC，国际肝病共识小组将小HCC分为早期HCC和进展期HCC。早期HCC即HCC发生的早期阶段，多由分化良好的肿瘤细胞构成，边缘模糊；进展期HCC多由中度分化的肿瘤细胞构成，呈膨胀性生长，边界较清晰，通常伴有间质微血管浸润[7]。早期HCC由于体积小，且在HCC发生的早期阶段，部分病灶内不成对动脉血管尚未完全形成，而门静脉血流已经减少，会表现出动脉期不强化的非典型增强模式，常规动态CT及MRI不能很好地检查到这些病变[3]。Gd-EOBDTPA增强 MRI的优势在于，在HCC发生早期即有OATP1B3的减少，早于血流动力学变化，使病灶在肝胆期呈低信号，可以很好地被检测到。Sano等[8]观察了108个病灶分别在Gd-EOB-DTPA增强MRI、增强CT、CT门静脉及肝动脉成像上的影像表现，发现肝胆期低信号在早期HCC的诊断中具有重要意义，它们的诊断灵敏度分别为95.5%、62%、64.5%，并都具有较高的特异性，即Gd-EOB-DTPA增强MRI具有最高的诊断效能。最近的一项回顾性研究报道，在对HCC患者进行动态CT分析后，Gd-EOB-DTPA增强MR成像的附加评估可在16%的患者中发现更多的早期HCC结节，同时复发率降低了28%，总死亡率减少了35%[9]。可以认为，Gd-EOB-DTPA增强MRI是具有更高分辨率的用于早期HCC检测的成像方式，肝胆期低信号是诊断早期HCC的重要辅助特征。

此外，Hwang等[10]的研究发现Gd-EOB-DTPA增强MRI与扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的组合应用不仅能提高慢性肝病相关小HCC的诊断敏感性，还提高了诊断的特异性、准确性，同时有助于HCC与其他良性肝硬化结节的鉴别。Renzulli等[11]提出了一种新的诊断算法，将肝胆期低信号、动脉强化和扩散受限作为HCC的诊断特征，得到诊断HCC的灵敏度为96%，明显优于美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)标准，特异性为92%，仅略有降低，将其应用于直径≤2 cm的结节时，灵敏度提升更大(96.9%)，显著高于AASLD标准(73.2%)。

综上，Gd-EOB-DTPA增强MRI解决了常规动态CT和MRI在小HCC和早期HCC诊断中的低灵敏度问题，并保持了较高的特异性，在早期HCC检测中具有很高的诊断效能，将其与DWI的联合应用有望实现HCC的早期定性诊断。

2 HCC分化程度的预测

病理活检是评价HCC分化程度的金标准，但因其为有创检查，增加了种植转移的风险，应用受到限制，开发一种无创评价HCC分化程度的手段具有重大意义，Gd-EOB-DTPA为此提供了新的思路。研究指出5%～10%的HCC在肝胆期表现为等或高信号，且这些HCC倾向于高度分化并具有较低的术后复发率及侵袭性[12]。因此，HCC分化程度与肿瘤在肝胆期的强化程度可能存在关联，即分化程度高者，肿瘤细胞保留了部分肝细胞的功能，可摄取一定量的对比剂，在肝胆期表现为等或高信号，反之分化差者则呈低信号。Kitao等[13]报道，肝胆期高信号HCC较低信号HCC恶性程度更低，并且HCC细胞中OATP8和MRP3的表达与肝胆期信号强度显著相关，因此认为肝胆期信号强度与HCC的分化程度相关，其机制可能与OATP8及MRP3的表达相关。但是，也有研究人员提出了不同的看法。Asayama等[14]的研究指出HCC对Gd-EOB-DTPA的摄取与肿瘤的分化程度不相关。荟萃分析显示，高分化和中分化HCC在肝胆期呈低、等、高信号的比例相似，而低分化HCC肝胆期呈高或等信号的比例均很低，故而肝胆期信号与分化程度之间没有明显的相关性，但或许可以通过肿瘤增强分析的定量研究来评估HCC的分化程度[15]。Tong等[16]的研究分析了肝胆期信号绝对增强、对比增强比(contrast enhancement ratio，CER)与肿瘤组织学分级之间的相关性，发现肿瘤至肝的CER与肿瘤分化程度呈显著负相关。Peng等[17]通过测量注射Gd-EOB-DTPA前、后HCC结节T1值变化，定量研究HCC摄取Gd-EOB-DTPA情况，得出注射Gd-EOB-DTPA前、后的T1 mapping可以帮助预测HCC的分化程度，肝胆期T1值降低的百分比是预测HCC分化程度的最佳指标。目前，关于Gd-EOB-DTPA对HCC分化程度的预测及其分子生物学机制尚无定论，且有关的定量分析研究较少，各研究采用的定量参数也各有不同，还需要进一步的临床研究证实。

3 HCC与肝硬化结节及肝脏局灶性结节的鉴别诊断

从良性肝硬化结节到HCC，反映了HCC发生的过程，这些病变的病理及影像特征有一定重叠，主要是早期HCC与高级别不典型增生结节(high-grade dysplastic nodules，HGDN)，为鉴别诊断造成困难，准确区分HCC与HGDN是实现HCC早期定性诊断的关键。在肝硬化结节进展至HCC的过程中，会发生诸如脂肪变性、铁沉积、细胞密度增加等病理变化，功能磁共振成像如磁敏感加权成像、DWI及体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion DWI，IVIM-DWI)等能够从某一方面反映这些特点，将这些序列与Gd-EOB-DTPA增强MRI联合有助于HCC与HGDN的鉴别[18]。Inchingolo等[19]的研究报道了在肝硬化病灶中，肝胆期的低信号和DWI的高信号提示HCC，而不是良性肝硬化结节。覃夏丽等[20]的研究显示，应用Gd-EOB-DTPA增强T1 mapping可以鉴别增生性结节(dysplastic nodules，DN)及不同分化程度的HCC，DN的T1值及T1增加率均低于不同分化HCC。Renzulli等[11]提出的基于肝胆期低信号和扩散受限的诊断算法能够准确识别HGDN，显示出很高的灵敏度(94.7%)和特异性(99.3%)。

少数不典型HCC在肝胆期可表现为高信号，需与肝硬化良性结节及肝脏的一些良性病变如局灶性结节增生(focal nodule hyplasia，FNH)及肝腺瘤鉴别。FNH是肝脏最常见的肝胆期高信号病变，由增生性肝结节和放射性中央纤维疤痕形成，在肝胆期显示出高信号结节内星状或花边状低信号的典型成像模式。肝腺瘤为良性增生的肝细胞被扩张的窦腔分隔而成，在肝胆期可呈高信号，但无低信号中央瘢痕，信号强度不如FNH强烈[21]。研究表明病变在肝胆期出现局灶性摄取缺损、低信号环、结中结、瘤内分隔样强化提示HCC的诊断，有助于区分HCC与良性肝细胞结节[22-23]。

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝脏第二常见的原发性恶性肿瘤，其危险因素包括慢性肝炎和肝硬化，这也是HCC的主要危险因素[24]。因此，在高危患者HCC的鉴别中，应排除ICC的可能性。常规动态增强图像上，ICC通常显示出动脉期和门脉期向心性或持续性增强及延迟期的弱增强。然而，慢性肝病的背景下，ICC也可表现为动脉期增强和静脉期廓清[25]。此外，ICC不含功能正常的肝细胞，通常在肝胆期表现为低信号，此时很难与HCC鉴别。Gd-EOB-DTPA增强MR的成像特征有助于区分这两种疾病，提示HCC而非ICC的特征包括肝胆期瘤内线样强化和肿瘤包膜、T2图像上的病变高信号和中央低信号、显示动脉增强的比例更多，而ICC则更多地显示出肝胆期靶标外观和更少的脂肪成分[2，26-27]。肝血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipomaofliver，AML)是一种罕见的良性间质肿瘤，其有时会被误诊为HCC，因为在这两种病变中都常见动脉增强和脂肪成分。然而，考虑到AML肿瘤内没有肝细胞，而HCC包含不同程度恶性变化的细胞，因此与脾脏相比，肝胆期肿块均质性低信号以及相对信号强度值较低，可能提示肝AML而不是HCC[28]。

4 HCC的预后评估

与不包含肝胆期的常规增强MRI相比，Gd-EOB-DTPA增强MRI能显著提高HCC的诊断效能并发现更多病灶，有助于制定更精确、合理的治疗方案。并且肝胆期信号特征能够提示HCC患者的预后，在治疗前预测患者的治疗后结局。Fujita等[29]分析55例HCC患者的术后生存时间与肝胆期信号强度的关系，得出不均匀高信号是影响患者术后生存时间缩短的独立危险因素，分析其原因可能为不均匀高信号提示了肿瘤的异质性。Toyoda等[30]的研究指出，在HCC患者中，术前发现非富血管性肝胆期低信号结节是肝切除或射频消融后复发的可能性更高的指标，尤其是肝内远处转移。

血管浸润被认为是HCC复发及转移的重要预后因素，大血管浸润可以通过影像学检查来检测，而微血管浸润(microvascular invasion，MVI)则很难检测到，一些研究表明Gd-EOB-DTPA增强 MRI对MVI有一定的预测价值，肿瘤直径、肿瘤边缘不光整、肝胆期瘤周增强及瘤周低信号为MVI的独立危险因素[31-32]。Ahn等[33]提取了Gd-EOB-DTPA增强 MRI的图像特征并进行了纹理分析，发现肝胆期图像上的卫星结节和肿瘤周围低信号，以及对肝胆期图像进行纹理分析得出的纹理参数不仅可以预测HCC的术后早期复发，还可预测MVI。

影像组学通过使用计算机算法提取定量特征来改善图像分析，提高医学图像的预测性能，使用Gd-EOB-DTPA增强 MRI可以包含多个阶段的放射学特征，并通过准确区分肿瘤边界进行分割来促进HCC的影像组学分析。Ye等[34]的研究发现从Gd-EOB-DTPA增强MRI上提取的多参数纹理特征以及组合列线图能够描述肿瘤内异质性特征，这些特征可能以无创方式反映了HCC细胞的增殖状态和侵袭性，在术前预测Ki-67的状态，并指示术后复发。Yang等[35]的研究指出，肝胆期图像和肝胆期T1 mapping的放射学特征在所有MR序列具有最佳性能，肝胆期图像的融合放射学特征可以预测MVI并对MVI状态分层，在训练和验证队列中均具有良好的疗效。因此，肝胆期信号特征能够提供HCC患者的更多预后信息，指导患者随访及治疗计划，预防或减少复发，从而达到提高生存率的目的。

5 Gd-EOB-DTPA的应用展望

Gd-EOB-DTPA增强MRI能够提高小HCC及早期HCC的检出，将其与其他功能MRI结合可能是HCC早期、定性诊断的最佳方案，同时，Gd-EOB-DTPA能够提供肿瘤细胞的更多生物学信息，有望实现HCC的定量分析，指导预后及治疗方案，与影像组学的结合亦使其有了更加广阔的应用前景。目前有关Gd-EOB-DTPA增强MRI在HCC患者中的应用还没有形成较为系统的理论体系，尤其是在HCC的定量评估及定性诊断方面，还需进一步深入研究，以期能够发挥更大的作用。

利益冲突：无。