卒中后失语症治疗前后功能磁共振研究进展

于可，张超，徐凯

脑卒中后失语症(post-stroke aphasis，PSA)是失语症中最常见的一种，是由于卒中后大脑语言皮层的直接损害或者与语言相关的脑网络机能障碍所致[1]。PSA见于20%～40%的卒中后患者，若不及时治疗，往往预后较差[2]。PSA的早诊断、早治疗对于患者语言功能恢复具有重要意义。近年，功能磁共振在PSA诊疗研究中取得了一定的成果，发现PSA治疗前后脑功能的变化能够反映其疗效，而不同的治疗方式所引起的脑功能变化机制虽有差别，但都促进了语言功能的恢复。本文针对PSA常见治疗方法下其脑功能的变化进行综述。

1 失语症概念及发病机制

失语症即患者对语言的表达和理解能力受损或丧失而并非发音器官功能障碍所导致的[3]，常继发于大脑局灶病变，主要包括外伤性及脑血管病变。传统失语症的发病机制包括定位学说和反定位学说。失语症定位学说，即语言活动与脑皮质特定部位如Broca和Wernicke皮层语言区相关的学说(Geschwind Wernicke语言模式学说)。语言信息传入Wernicke区，经过加工后，由弓状纤维束传递至Broca区，最后由Broca区将信息经过处理，转变成语言活动。多数学者认为在左侧大脑半球不同部位的病变所导致的言语障碍有其特征性[4]，包括左侧额下回后部Broca区受损导致Broca性失语症、听觉皮质颞横回后半部分的Wernicke区受损导致的Wernicke性失语症、颞顶叶及额叶之间的投射纤维或弓状束受损导致的传导性失语，以及由Broca区、Werincke区及基底节区、岛叶受损共同导致的完全性失语症。然而定位学说并不能很好地解释皮质下结构，如白质或核团病损所导致的失语症。另一种为反定位学说认为语言活动是由整个大脑共同参与形成的，即语言功能障碍的发生并不仅因特定脑区的受损或功能丧失导致的，而是涉及到整个大脑神经网络功能障碍[5]。另外，较为典型的语言神经生物学模型是1994年Ungerleider和Haxby提出的类似于视觉系统的双流结构模型[6]，该模型提出了一种将听觉语音映射到发音(运动)的背侧流，以及将听觉语音映射到语义的腹侧流；即背流主要支持语音产生和语音感知，而腹流则负责语义理解/处理，这或许更为符合语言网络产生和理解的机制。目前对于失语症的分类，主要分为Broca、Wernicke、传导性、经皮质性(运动性和感觉性)、完全性、命名性失语，以及一些临床较少见的失语症类型[7]。了解失语症发生机制及分类有助于对PSA治疗后脑功能的变化更深入地探索，而且目前功能磁共振逐渐越来越广泛地运用于PSA领域的研究。

2 血氧水平依赖的功能磁共振成像

血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent，BOLD)技术是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化所引起的局部组织T2加权像的改变，从而在T2加权像上可以反映出脑组织局部活动功能的一种MR成像技术，其中包括静息态fMRI (resting-state fMRI，rsfMRI)和任务态fMRI两种模式[8]。

任务态fMRI实施过程中，患者需要执行特定任务或者接受预设的外界刺激，诱发大脑产生不同状态下的神经元活动，以获得大脑神经元活动信号差异的激活图，从而揭示特定任务状态下的大脑活动规律。然而，静息状态下大脑耗氧量占到全身耗氧量的20%，具有自发的活动模式，患者无需执行任务或接受刺激，从而更加适用具有神经功能缺陷而难以执行任务的患者。与任务态fMRI相比较，rs-fMRI的实现更为简便、易行、可重复性强、具有较高的时间空间分辨率，无需对操作人员或者受试者过高要求，临床适用性更强[9]。此外，相比较任务态fMRI，rs-fMRI可实现基于同一数据集提取具有不同功能的静息态脑网络，从而进行后续分析。

3 PSA治疗前后脑功能变化的BOLD-fMRI研究

目前临床上治疗失语症的方法较多，如语言功能康复训练、计算机辅助治疗、针灸疗法、药物治疗及新型的无创性脑刺激的方法如重复经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)、经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)等[10]，各种方法既可以单独使用，也可以联合使用，且大量研究表明联合多种治疗方法或许对PSA预后更好。

3.1 基于语言康复训练治疗相关脑功能的变化

语言康复治疗是最为基础、进行也最早的治疗训练，通常包括语音和语义治疗，主要是针对患者具体损伤的语言功能进行训练，通过不断重复及更正来最大程度恢复语言功能。很多新颖的治疗方式也是基于语言康复治疗来开展的。van Hees等[11]对8例慢性失语症患者进行语音和语义对象命名治疗，并借助rs-fMRI观察治疗前后脑功能变化，观察治疗前后低频振幅(amplitudes of low frequency fluctuations，ALFF)，治疗前右侧颞中回的ALFF的激活代表语音康复治疗较好的预后，这可能与治疗前右侧大脑半球与命名功能改善有关，治疗后左侧颞中回和缘上回出现ALFF激活，可能与左侧大脑半球语言功能的复苏有关，然后再以这些区域作为ROIs，发现它们功能连接(functional connectivity，FC)的增加；同时研究结果提示ALFF或许可以作为预测PSA治疗后功能恢复的特征。在神经重塑过程主要有两种机制，分别为右侧大脑半球的代偿机制和左侧半球的重组机制，那么到底是哪种机制起到关键作用呢？其实在康复治疗过程中不同机制都有着重要的作用，并且在一种康复治疗的不同治疗阶段中，其语言恢复的过程可能也是由于不同机制导致的。van Hees等[11]在其研究中发现治疗前右侧大脑半球的代偿机制起主要作用，而治疗后左侧大脑半球的重组机制起到主要作用。Abo等[12]在比较Broca和Wernicke失语症患者在进行语言治疗完全恢复后单词重复任务fMRI的激活区域后，发现两者在任务态fMRI中激活的区域都发生在没有病灶的右侧半球，具体表现为Broca失语症患者是外侧颞极区、颞上回的前区、壳核及额下回的激活，而Wernicke失语症患者是颞上回、顶上回和顶叶下小叶的激活，推测右侧半球的代偿机制在远期预后中有着重要的作用，这是和van Hees等[11]的结果不太相符的。Shklovskij等[13]统计研究了不同程度和形式的PSA患者在经过强化言语治疗后临床和fMRI各项参数，发现无论哪种临床形式的失语症，取得较好治疗效果的通常伴随着语言静息神经网络的重组机制，包括半球间和半球内的联系增强，以左侧后部语言皮质区半球内的FC增加为主；研究认为由fMRI发现的神经语言网络的各种不同的代偿性重组，这可能反映了卒中后的神经可塑性与失语症的严重程度及其特定的临床形式相关。

除了经典的Broca区及其镜像区，研究发现在言语康复治疗过程中病变周围的区域也有不同程度的激活，这里的“周围”皮质是指从病变边界延伸15 mm的区域，脑血流量逐渐增加，这个边界被定义为边缘皮质。病灶周围皮质区即边缘皮质区也参与了PSA语言功能恢复和改善，何雅娜等[14]对15例脑梗死后运动性失语症患者进行任务态BOLD-MRI也发现脑梗死后左侧Broca区无明显激活，而左侧Broca区邻近区域(包括运动前区、中央前回)、SMA及右侧Broca镜像区激活范围及程度明显增加，提示左侧Broca区梗死后，其周围区域重组且右侧的Broca镜像区发生代偿。边缘皮质区在一定程度上也可以预测患者远期语言功能的预后；Fridriksson等[15]研究左半球病灶周围脑区皮质活动变化与语言康复治疗后正确命名、语义和音素释义变化之间的关系，利用逐步回归分析发现额叶周围皮质区活动性是正确命名提高最稳定的预测因子；而通过颞顶叶命名区周围脑区激活的变化，能够使语义及音素命名错误得到了最有力的预测，颞叶激活程度的增加反映出越多的语义或音素的障碍。

3.2 基于重复经颅直流电/磁刺激治疗相关的脑功能变化

重复经颅直流电/磁刺激是基于微电流/磁刺激神经语言网络的连接，促进神经可塑性的假设；其治疗机制主要包括：激活了左侧半球边缘系统存在的重组机制及右侧半球同源区的代偿机制；降低了半球间经胼胝体的抑制作用。在临床工作中决定TMS/tDCS治疗效果的重点是电极靶点皮层区域的选择。通常选择的靶区包括：Broca区及其右侧镜像区、Wernicke区及其镜像区或是辅助运动区。

Broca区在语言学习过程中有重要的作用，研究发现对Broca区及其镜像区进行tDCS刺激可以调节健康个体的语言能力，也可以改善PSA的语言行为。Marangolo等[16]采用双盲交叉试验对PSA患者进行语言康复治疗联合tDCS对Broca区及右侧镜像区刺激，发现tDCS组在语言任务中表现更好；且利用rs-fMRI发现双侧小脑、左侧前运动皮层、左前扣带回皮质、左楔叶及右额叶皮层、右侧辅助运动区FC显著增加，相反语言行为没有显著改善的患者与右尾状、丘脑和前扣带回皮层的FC增加有关。Kang等[17]利用阴极tDCS抑制右侧Broca镜像区皮层的兴奋性同时结合同步单词训练，发现PSA患者的图片命名能力得到提高，主要表现为命名准确性的提高，认为可能与半球间经胼胝体纤维抑制机制相关。Darkow等[18]采用伪-tDCS (1 mA，20 min，30 s)刺激作对照研究，发现tDCS刺激使脑功能更加“正常化”，同时发现如果tDCS刺激脑激活的区域与行为治疗靶向的神经回路共同作用，可以较大程度地提高治疗效果，这或许对于PSA的治疗方案有一定的指导意义。

Sanches等[19]探讨在原发性进行性失语患者所造成的语言障碍中，使用tDCS刺激对大脑可塑性的潜在影响，通过对前颞叶(anterior temporal lobe，ATL)刺激，随后观察静息态fMRI结合大脑皮层代谢(positron emission tomography，PET)，发现外侧ATL的前中部、额下回、背内侧和腹内侧前额叶皮质以及顶叶下小叶，这些大脑皮层代谢出现异常，这些异常的激活区也显示出不同程度FC的增加，提示这些区域或许对语言/语义的提高也有一定的影响。此外，仍有大量研究证明tDCS对卒中后患者的运动恢复和神经可塑性都有明显的促进作用[20-21]。tDCS在改善失语症治疗结果方面具有很大的潜力，也存在复杂可变的刺激效应。目前tDCS到底如何调节PSA大脑功能变化的机制尚不明确，仍需要进一步的深入研究。

3.3 基于感觉运动融合训练治疗相关脑功能的变化

感觉运动融合训练疗法是基于行为概念理论，即神经系统中的语音感知及发音神经回路紧密耦合，Grechuta等[22]使用无声发音相关的刺激即观察发声时嘴唇的运动视频，发现静音视觉刺激确切有助于语言修复和发音，且对于慢性运动性失语患者的词汇学习也有帮助。Haldin等[23]对一名慢性非流利性失语患者进行感觉运动融合训练治疗，让患者观察自己嘴唇和舌头运动的视频，从而改善自己的发音动作；当患者得到发音动作后的感觉反馈后，语言功能的命名、阅读、单词重复和押韵判断任务方面有了质的提高，通过rs-fMRI发现发音、听觉和躯体感觉相关的大脑区域激活，可能和感觉运动融合机制有关。Gili等[24]观察10例通过动作观察治疗的非流利性慢性失语症患者，基于右侧运动前皮层腹侧和颞中回作为ROI，观察全脑与ROI间的rs-FC的变化，发现右侧颞顶叶皮层、右侧小脑半球、右侧海马及旁回、右枕下皮质及杏仁核FC明显增加，说明动作观察治疗引起了右侧感觉运动网络参与了大脑语言功能恢复的塑性改变。Bonilha等[25]用语言康复和视听引导治疗作对比，且在视听治疗过程中要求受试者和视频或是训练者实时一致的速度，通过fMRI发现腹流白质结构及颞中回、颞前白质结构及FC与言语引导密切相关，推测感觉运动融合系统可能依赖于腹流结构。

4 总结与展望

BOLD-fMRI能够显示出不同治疗方式下的PSA治疗效果。目前，PSA治疗方法的病理生理学机制仍不清，利用功能影像学手段在PSA的研究中仍有很大提升空间。目前，仍然缺乏PSA治疗前后的个体化评估手段。借助于影像学技术的进步及计算机技术的发展，影像学将或许能够在针对PSA治疗的个体化评估中起到重要作用。

利益冲突：无