磁共振功能成像在脑胶质瘤术后复发与假性进展鉴别诊断中的应用进展

秦丹蕾，张辉

高级别胶质瘤(high-grade glioma，HGG)是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，其恶性程度高，预后差，患者中位生存期为14～18个月[1]。目前高级别胶质瘤标准治疗方法是手术切除和术后同步放化疗，同时辅以6个周期替莫唑胺(temozolomide，TMZ)治疗[2]。临床随访发现胶质瘤术后同步放化疗后会产生新的强化病灶或原强化病灶的扩大，病理组织活检是诊断胶质瘤术后复发与假性进展的金标准，但其有创性限制了在临床上的应用。因此，早期应用无创影像学检查手段评估胶质瘤术后复发与假性进展对治疗方案的选择和预后十分重要。常规MRI鉴别两者价值有限，本文就磁共振功能成像技术在鉴别胶质瘤术后复发与假性进展方面的研究予以综述，从而指导临床治疗，改善患者预后。

1 脑胶质瘤术后假性进展的概况

假性进展(pseudoprogression，PsP)是胶质瘤治疗后早期放射性脑损伤的主要表现形式。影像学上，这种现象表现为胶质瘤患者术后同步放化疗后3～6个月内术区出现新的强化病灶，类似肿瘤复发，但不改变治疗方案，它会逐渐消退或保持稳定[3-4]。不同的研究报道假性进展发生率在10%～40%之间[3，5-6]。假性进展的发病机制尚不明确，认为是对有效治疗的过度反应，同时放疗会导致血管内皮细胞损伤、血脑屏障破坏、少突胶质细胞损伤进而引起血管扩张、毛细血管通透性增加[3，7]。有报道发现假性进展与O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)启动子甲基化状态和异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)密切相关，MGMT启动子甲基化和IDH1突变患者更容易发生假性进展并且有更好的预后[7-9]。因此假性进展的病理生理特征和相关分子变化需要进一步研究。

2 磁共振功能成像鉴别胶质瘤术后复发与假性进展

2.1 扩散加权成像

扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是能够早期对活体组织中水分子扩散进行测量的唯一方法。近年来通过定量分析平均ADC值、累积ADC直方分析[10]以及参数响应图[11]来鉴别假性进展与复发。Kazdar等[12]研究发现病变平均ADC值大于1.313×10-3mm2/s时，诊断假性进展的敏感性和特异性达到98.3%和100.0%。由于放疗后术区病理复杂，不同组织成分以及异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)状态会对ADC值产生影响，有研究发现与IDH突变型胶质瘤相比，IDH野生型胶质瘤ADC值较低[13]。体素内不相干运动加权成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)是在DWI基础上形成的一种双指数模型，能够同时获取扩散和灌注参数。Kim等[14]对51例经病理证实为胶质瘤术后复发(31例)及治疗后改变(20例)的患者进行IVIM-DWI扫描，得出IVIM灌注参数f累积频率直方图第90个百分位数值在肿瘤复发组显著高于治疗后反应组，而扩散参数D和ADC值第10百分位数值明显低于治疗后反应。随后一项前瞻性研究[15]将IVIM-DWI和三维动脉自旋标记成像(three-dimensional arterial spin labeling imaging，3D-ASL)联合来评估各参数的鉴别性能，为鉴别胶质瘤术后复发与假性进展提供了新的思路和方法。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)能够反映组织水分子运动各向异性。有研究[16]发现复发组与假性进展组平均扩散率(mean diffusivity，MD)和分数各向异性(fractional anisotropy，FA)参数值明显不同，与肿瘤复发相比，假性进展增强区MD值较高而FA值较低。复发后FA升高可能与复发后胶质母细胞瘤可产生大量特异性胞外基质有关，作为肿瘤细胞粘附和随后迁移的底物。由于治疗反应的异质性，高密度细胞肿瘤区和炎症过程都可引起MD降低。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是DTI技术的延伸，能够捕捉水分子的非高斯扩散并反映组织的异质性，该技术可用来监测瘤周水肿区肿瘤细胞的浸润程度[17]。目前临床上用DWI衍生技术来区分胶质瘤术后复发与假性进展的研究相对较少。

2.2 灌注加权成像

灌注加权成像(perfusion weighted maging，PWI)是反映组织微血管分布和血流灌注情况的一种技术，目前临床上常用的灌注成像技术主要包括动态磁敏感对比增强MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)、动态对比增强MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)和动脉自旋标记成像(arterial spin labeling imaging，ASL)。DCE-MRI灌注技术中反映微血管通透性的Ktrans、反映血管外或细胞外空间容量Ve以及反映血管内或血浆内空间容量Vp对治疗后胶质母细胞瘤的预后有预测价值。Thomas等[18]研究发现Ktrans值和Vp值具有较高的诊断效能，复发组Ktrans和Vp均高于假性进展组，当Vp＜3.7时，诊断为假性进展的敏感度和特异度分别为85%和79%，当Ktrans＞3.6时，诊断为复发的敏感度和特异度分别为69%和79%。然而有研究[19]发现胶质瘤术后假性进展组的Ktrans值明显高于复发组，与之前研究结果相反。在实际中大多数DCE数据采集和药代动力学模型缺乏一致性将会导致研究结果不一致，因此需进一步研究和优化。DSCMRI技术其采集速度较快，后处理简单，被广泛应用于临床。许多研究常用最大或平均相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)来鉴别胶质瘤术后复发与假性进展，Prager等[20]研究认为胶质瘤术后复发组rCBV值明显高于假性进展组，当rCBV＜1.07时诊断胶质瘤术后假性进展的敏感性和特异性分别为75%和100%；Wang等[16]发现最大rCBV的阈值为4.06对鉴别胶质瘤假性进展与复发有意义。由于灌注图像后处理协议及标准不同导致阈值缺乏统一性，以及对比剂外渗到血管外或细胞外间隙会低估rCBV值。ASL灌注成像是用动脉血中水分子的动脉自旋标记来研究组织的灌注水平，从而避免渗漏效应。有研究[21-22]发现ASL的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)可作为鉴别肿瘤复发与假性进展的独立预测指标，在定量方面较DSC更准确，并且ASL-CBF与DSCrCBV有密切的相关性。最新一项三维准连续动脉自旋标记技术(three-dimensional pseudocontinuous ASL，3D-pCASL)也被用来鉴别肿瘤术后复发与假性进展，并且可以代替DSC来对患者进展长期随访[23]。由于ASL技术信噪比低、扫描时间长、容易受磁敏感性影响等因素制约尚未广泛用于临床。

2.3 磁共振波谱成像

磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用化学位移原理测定局部脑组织代谢情况，通过检测胆碱(choline，Cho)、N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)等代谢物的分布来早期识别正常大脑和肿瘤组织的生物化学模式。有研究报道[12]HGG复发组与假性进展组总Cho/NAA和总NAA/Cr比值有显著差异，同时发现MRS联合成像技术可以提高鉴别两者的准确性。最新研究[24]使用三维平面光谱成像技术监测代谢物比率，发现肿瘤复发组强化区域和瘤周区域Cho/NAA均显著高于假性进展组。由于胶质瘤复发与假性进展过程中都会出现神经元的缺失或功能低下、无氧代谢增强及血管内皮细胞的损伤，因而会同时伴随NAA减少、Cho值升高以及大量无氧代谢产物的蓄积，因此单独使用MRS鉴别二者仍有困难。

2.4 酰胺质子转移成像

酰胺质子转移成像(amide proton transfer，APT)是一种基于化学交换饱和传递机制，用于检测生物体内源性移动蛋白和肽的无创分子成像技术。Ma等[25]将酰胺质子转移成像用于鉴别胶质瘤术后复发与假性进展，发现复发组的平均APT和最大APT转化率均明显高于假性进展组，Park等[26]研究发现肿瘤复发组APT90转化率为(2.8±1.4)%，假性进展组APT90转化率为(0.8±0.9)%，当APT90转化率临界值为1.9%时，鉴别两者的准确度为72%，同时并发现APT值与细胞增殖指数Ki-67相关，可以作为细胞增殖和治疗后反应的预测指标。由于APT成像能间接反映细胞增殖，显示肿瘤代谢最活跃的部分，因此APT成像不仅能够鉴别脑胶质瘤术后复发与假性进展，并能为胶质瘤的立体定向活检和局部治疗提供更准确的靶点[27]。

2.5 影像组学

影像组学(Radiomics)在2012年由Lambin等[28]首次提出，它是采用高通量的特征提取算法对海量影像数据信息进行更深层次的挖掘，解析影像与基因和临床信息关联，实现个性化、精准化治疗。近年来，影像组学在脑胶质瘤诊断、分级、分子分型、疗效监测、预后分析等方面取得突破。有研究[29]利用影像组学分析61例胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)患者术后放化疗早期的T1增强图像(T1-contrast enchanced，T1-CE)、液体衰减反转恢复(fluid attenuation inversion recovery，FLAIR)图像、ADC和CBV图像，提取6472个组学特征，发现MRI结合扩散和灌注成像的影像组学分析，实现了对术后放化疗患者早期假性进展与复发的准确预测(AUC=0.90/0.85)。另外一项多中心研究[30]对98例GBM患者DCE和DSC图像进行影像组学分析，提取Ktrans和rCBV参数图组学特征，构建分类模型，研究发现灌注成像组学标签能对两者进行精准预测(AUC=0.891)。因此影像组学作为新兴研究方法可以无创、全面动态地评估肿瘤及其微环境进而监测肿瘤时空异质性，可在临床广泛推广使用。

3 小结与展望

新的成像手段、新的数据处理及图像分析方法能多方位展现胶质瘤治疗后的变化特征，多模态MRI成像与分子分型的融合能为鉴别胶质瘤复发与假性进展提供新的方法和思路，尤其是近年来分子影像、影像组学的发展，能提供反映肿瘤治疗后病理生理变化的信息，及时指导临床治疗方案的选择。由于现在的研究大部分都是小样本研究，各种技术的不同缺陷，缺乏严格的图像分割、感兴趣区的选择，以及肿瘤组织的异质性，使研究结果缺乏一致性，因此未来更需要大样本多中心研究进行科学评估。

利益冲突：无。